Sinais interrompidos conduzem à neurodegeneração
Os investigadores do Instituto Riken de Ciência do Cérebro,
no Japão, em colaboração com a Universidade de Juntendo (Japão) e da Agência de
Ciência e Tecnologia do Japão, descobriram que um recetor celular amplamente
envolvido na sinalização intracelular do cálcio - o recetor IP3R - pode ser
bloqueado num estado fechado pela ação duma enzima, e que este bloqueio pode
potencialmente desempenhar um papel na redução da sinalização neuronal
observada em doenças neurodegenerativas tais como as doenças de Huntington e
Alzheimer.
Na investigação publicada na revista Proceedings of the
National Academy of Sciences, os cientistas relataram experiências em células
humanas e num modelo de rato da doença de Huntington, revelando que a transglutaminase
tipo 2 - a proteína de ligação cruzada com enzimas elevadas nas células dos
pacientes com doenças neurodegenerativas - interage com o recetor IP3R para
travá-lo numa conformação não funcional fechada, impedindo-o de cumprir o seu
papel essencial de liberação de cálcio. Eles identificaram um local aminoácido
específico no recetor, Gln2746, onde a modificação ocorre, aprofundando a nossa
compreensão de como os recetores são bloqueados e, potencialmente, abrindo as
portas para estudos sobre outras proteínas funcionais que também são regulados
por mudanças conformacionais.
O canal IP3R, que está localizado no retículo
endoplasmático, um conjunto de proteínas e compartimento de transporte, tem um
papel crucial na sinalização intracelular do cálcio, e está envolvido numa
vasta gama de funções celulares, incluindo a produção de energia mitocondrial e
a regulação da autofagia, o processo de através do qual as células consomem e
degradam componentes não utilizados para manter um equilíbrio saudável das
proteínas funcionais. Embora a autofagia seja normalmente um mecanismo que
sustenta a manutenção das células, mas também pode provocar uma perda de função
celular e tem sido associada a doenças importantes, incluindo a doença de
Huntington, Alzheimer, e Parkinson.
Neste trabalho, os cientistas propõem um modelo geral
segundo o qual a sinalização anormal de cálcio mediada pelo IP3R causada pela
ação da transglutamase tipo 2 leva à disfunção celular e, posteriormente, para
o aparecimento de disfunção progressiva do cérebro. A ativação da transglutaminase
2 é comumente associada com inflamação e stress, e a sua ação no canal IP3R
pode fornecer uma explicação para as etapas de iniciação e progressão comuns a
várias doenças neurodegenerativas.
De acordo com Katsuhiko Mikoshiba, que liderou o estudo,
"Nós pensamos que o mecanismo que foi identificado neste estudo pode-nos
fornecer um modelo mais geral de outras doenças, tanto do cérebro como de
outras partes do corpo, onde a transglutaminase tipo 2 é regulada. Esperamos
que essa perceção possa, eventualmente, levar ao desenvolvimento de novos medicamentos
e terapias para uma série de doenças neurodegenerativas que colocam um fardo
pesado nos pacientes e sociedade ".
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