Perda da subunidade AFG3L2 da protease m‐AAA causa defeitos nos transportes mitocondriais e hiperfosforilação tau
Arun Kumar Kondadi, Shuaiyu Wang, Sara Montagner, Nikolay
Kladt, Anne Korwitz, Paola Martinelli, David Herholz, Michael J Baker, Astrid C
Schauss, Thomas Langer, Elena I Rugarli
Resumo
A subunidade AFG3L2 da protease m‐AAA está envolvida na
degradação e processamento de substratos na membrana mitocondrial interna. As mutações
na AFG3L2 estão associadas com a ataxia espinocerebelosa SCA28 em humanos e
prejudicam o desenvolvimento axonal e sobrevivência neuronal em ratos. A perda
de AFG3L2 causa a fragmentação da rede mitocondrial. No entanto, o mecanismo
patogénico de neurodegeneração na ausência de AFG3L2 é ainda incerto. Aqui, nós
mostramos que a depleção de AFG3L2 leva a um defeito específico de transporte
anterógrado de mitocôndrias em neurônios corticais murino. Observamos
deficiências de transporte similares sobre perda de AFG3L2 em neurónios
deficientes em OMA1, indicando que não são causados pela degradação mediada de
OMA1 do dínamo como o GTPase OPA1 e inibição da fusão mitocondrial. O tratamento
de neurónios com antioxidantes, tais como o N‐acetilcistene ou vitamina E, ou a
diminuição dos níveis tau em transportes mitocondriais de axónios restaurados
em neurônios AFG3L2 depletados. Consistentemente, a hiperfosforilação tau e a
ativação de quinases ERK são detetadas nos neurónios dos ratos pós-natal
excluídos de Afg3l2. Propomos que a sinalização de espécies reativas de
oxigênio leva a modificações do citoesqueleto que afetam o transporte
mitocondrial em neurónios com falta de AFG3L2.
Sinopse
A falta da subunidade AFG3L2 da protease m‐AAA prejudica o
transporte anterógrado axonal da mitocôndria através de um mecanismo que
envolve sinalização ROS e hiperfosforilação tau da proteína-microtúbulo associada.
→ A depleção de AFG3L2 em neurónios corticais leva a um
defeito específico de transporte anterógrado axonal da mitocôndria.
→ O defeito de transporte mitocondrial é independente do
processamento OPA1 dependente de OMA1.
→ O transporte anterógrado axonal de mitocôndrias nos neurónios
depletados de AFG3L2 é resgatado pela redução dos níveis tau e pelo tratamento
com antioxidantes.
→ A exclusão de Afg3l2 em neurónios corticais ativa quinases
ERK e leva à hiperfosforilação tau.
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