O FERRO NA PATOGÉNESE DA ATAXIA DE FRIEDREICH
Texto do Resumo:
Descrição
(fornecida pelo requerente): A ataxia de Friedreich (FRDA) é devido à
transmissão homozigoto de expansões de guanina-adenina-adenina (GAA) repetidas
de trinucleotídeos nos genes parentais de frataxina (FXN). O resultado é a
deficiência de frataxina. A frataxina é uma proteína mitocondrial que sofre
maturação específica durante e após a transferência para o interior
mitocondrial. A sua função normal putativa é a biogénese de aglomerados de
ferro-enxofre (Fe-S) transportando a homeostase de ferro para toda a célula. Um
fornecimento inadequado de aglomerados de Fe-S prejudica seriamente as
atividades dos complexos I, II e III da cadeia de transporte de eletrão
mitocondrial e a enzima do ciclo do ácido cítrico, aconitase. Além da qualidade
inferior da biossíntese dos fosfatos de alta energia, a falta de frataxina
também aumenta a sensibilidade ao stress oxidativo, que presume-se que deve ser
mediado por ferro livre ou frouxamente ligado. O dano tecidual na FRDA é muito
diversificado. No coração, a doença causa acumulação limitada de ferro em
cardiomiocites, mas semelhante excesso restrito de ferro não tem sido
demonstrado em sistemas nervosos centrais ou periféricos. Ensaios de ferro
total não identificaram as pequenas quantidades catalíticas do metal que são
necessárias para a geração de espécies tóxicas de oxigénio. Também é improvável
que tecidos humanos de autópsias sejam adequados para a determinação direta desta
pequena piscina de ferro altamente reativo. Não obstante, falhando a homeostase
de ferro, pode ainda ser avaliada pelos efeitos "downstream" de ferro
em proteínas que respondem ao ferro, entre as quais a ferritina, a ferritina
mitocondrial e a ferroportina são as mais suscetíveis de sofrer alterações. Na
FRDA, os núcleos cerebelares pectínea e o gânglio da raiz dorsal (DRG) da
medula espinhal são altamente vulneráveis. Esta investigação irá testar a hipótese
de que o efeito adverso da deficiência de frataxina nesses sítios anatómicos é
o resultado de ferro em excesso difuso ou localizado. O aumento regional pode
ser determinado diretamente por uma nova tecnologia, raio-x de fluorescência de
alta definição (HDXRF); e indiretamente por um exame sistemático às proteínas
reativas ao ferro. O investigador irá combinar o HDXRF com técnicas slide e
ensaios bioquímicos de ferritina e ferroportina. O HDXRF "mapeia" o
ferro em blocos de tecido e permite a sua quantificação com base em padrões.
Seções do mesmo bloco exibindo produtos de reação imunocitoquimica às proteínas
reativas ao ferro e "mapas" de ferro serão combinados precisamente
para chegar a uma correlação de ferro e proteínas. Os níveis de ferritina e
ferroportina deverão ser inversamente correlacionados com as concentrações de
frataxina. Uma correlação também pode existir com a idade do paciente no momento
da morte ou a duração da sua doença. A expressão da ferritina mitocondrial, em
resposta à deficiência de frataxina é mais complexa, e os resultados são
esperados para ser tudo ou nada, como já relatado por corações com FRDA. A FRDA
também pode causar dismetabolismo de ferro devido à maturação incorreta de
frataxina intramitocondrial. Este fator de contribuição potencial será
examinado pela mancha Ocidental de precursores de frataxina e a proteína
funcional madura e, numa abordagem mais robusta, a tecnologia de afinidade
isótopo-codificada e espectrometria de massa em tandem. Esta investigação
também utiliza tecnologia slide avançada, tais como a microscopia de
imunofluorescência duplo-rótulo para quantificar os danos nas células nervosas
e a perda de terminais sinápticos em regiões de ferro aumentado; e microscopia
eletrônica para revelar a ferritina citosólica e mitocondrial. A concentração
elevada de ferro normal num determinado tecido, como o núcleo denteado, não
transmite necessariamente maior vulnerabilidade à FRDA. Portanto, o globus pallidus com os seus níveis de
ferritina e ferro igualmente altos serão adicionados como um controle interno.
Além disso, o fenótipo neuropatológico de algumas ataxias espinocerebelosas
(SCAs) inclui lesões do DRG. Amostras de SCA serão estudadas num esforço
paralelo para determinar que as mudanças no DRG em pacientes com FRDA são
específicas para a deficiência hereditária de frataxina. O trabalho é
clinicamente relevante, porque irá resolver questões sobre ferro na patogénese
formal e história natural da FRDA e o valor potencial da quelação de ferro.
Declaração de relevância
para a saúde pública:
A ataxia de Friedreich (FRDA) é a ataxia hereditária mais comum, afetando
5.000-6.000 crianças e adultos jovens nos Estados Unidos em qualquer altura. A
frequência dos portadores é de 1:50 a 1:100. A doença deve-se a uma mutação no
gene frataxina, que controla as etapas importantes no metabolismo de ferro e
energia de todas as células. O sistema nervoso central e periférico e o coração
são mais vulneráveis. A mutação consiste numa expansão da repetição anormal
trinucleotídeo de adenina-adenina-guanina, e as pessoas com tal expansão em
ambos os alelos parentais têm falta de frataxina suficiente nas suas
mitocôndrias. Esta investigação é dedicada ao estudo do metabolismo do ferro
perturbado no núcleo denteado de gânglios do cerebelo e raízes dorsais da
medula espinhal porque estas estruturas anatómicas são muito suscetíveis a
danos na FRDA. A investigação deverá ter impacto elevado na nossa compreensão
da história natural da FRDA e terapias futura. Vários ensaios clínicos com
medicamentos experimentais estão, atualmente, em curso. A investigação proposta
irá fornecer a base científica para a sua eficácia. O medicamento idebenona
visa neutralizar o dano oxidativo mediado pelo ferro e pode ser benéfico para as
doenças de coração dos pacientes com FRDA. A terapia quelante é um esforço para
remover ferro de tecidos afetados e permanece controversa. A investigação
proposta ajudará a esclarecer o benefício potencial da terapia de quelação na
FRDA.
Comentários
Enviar um comentário