Dirigindo a neurogénese no cérebro adulto
As células estaminais
neurais no cérebro adulto têm a capacidade de se diferenciarem em tipos
celulares distintos, dando origem a células nervosas e glia. Um novo estudo
identificou um conjunto de proteínas que é essencial para a aquisição do
destino da célula neuronal.
Nos mamíferos, incluindo os humanos, a grande maioria dos neurónios é
gerada durante as fases de desenvolvimento embrionárias e logo após o
nascimento. Na vida adulta, a neurogénese é restrita a algumas áreas
prosencefálicas dos mamíferos, enquanto o restante sistema nervoso central
abrange exclusivamente gliais progenitores. Na verdade o cérebro adulto é um
ambiente muito giogénico, tanto que até as células estaminais neurais que são
transplantadas em tentativas experimentais para tratar doenças
neurodegenerativas, dão origem a células gliais, ao invés de neurónios. Isto
tem levado os investigadores a centrar a sua atenção sobre aquelas poucas regiões
do cérebro onde a neurogénese continua a ocorrer em mamíferos adultos, a fim de
identificar os mecanismos permitindo que as células estaminais neurais possam,
com sucesso, gerar neurónios nessa região.
O que decide se células estaminais multipotentes se diferenciam em células
nervosas ou glia? Quer no desenvolvimento, quer no cérebro adulto, muitos
fatores de transcrição são conhecidos por desempenhar um papel na neurogénese,
diz a Professora Magdalena Götz, que detém a presidência da Genómica Fisiológica
no Instituto LMUs de Fisiologia e é Diretora do Instituto de Investigação de
Células Estaminais na Helmholtz Munique (Alemanha). Mas nada ainda se sabe
sobre como esses fatores medeiam a neurogénese a nível molecular e em que
medida os mecanismos de estabilização podem ser necessários no cérebro adulto
onde apenas células gliais são geradas.
Uma equipa de investigadores liderados por Götz relatou agora os resultados
de um estudo em que foram bem-sucedidos na caracterização de um mecanismo-chave
para o processo. O ponto de partida foi descobrir parceiros de interação do
fator de transcrição neurogénica Pax6, que é conhecido do trabalho de
laboratório de Götz por desempenhar um papel proeminente no desenvolvimento do
cérebro e neurogénese adulta. “Mostrámos que o Pax6 interage com o denominado
complexo BAF, que é conhecido por modificar a estrutura da cromatina e que essa
interação determina o destino neuronal da progenitura de células estaminais
neurais”, explica Dr. Jovica Ninkovic, o primeiro autor no novo trabalho.
O complexo BAF controla a expressão do gene, alterando a acessibilidade do ADN
genómico para fatores de transcrição. A interação entre Pax6 e BAF em
progenitores neuronais, assim, provoca alterações locais na estrutura da
cromatina que permitem a ativação de genes específicos que promovem a
diferenciação neuronal. A interação de Pax6 com BAF resulta na ativação de um
conjunto de três fatores de transcrição, que se regulam uns aos outros. Esta
rede garante que o nível de expressão dos genes necessários para a
diferenciação neuronal é suficientemente aprimorada para estabilizar o destino
neuronal, mesmo num ambiente em que normalmente somente células gliais se desenvolvem,
diz Ninkovic. Por outro lado, se Pax6 ou BAF estão ausentes, os progenitores
neuronais adultos convertem para diferentes tipos de células gliais, dependendo
do ambiente local do tecido, em vez de adotar um destino neuronal.
Curiosamente, a rede de fatores de transcrição ativada pela interação de
Pax6 com o complexo de remodelação da cromatina em células neurogénicas adultas
não é necessária para a neurogénese no cérebro em desenvolvimento onde o
destino neuronal é o destino de padrão normal, enquanto ainda células gliais
não são geradas nesta fase. Assim, a estabilização do destino neuronal por uma
rede cruzada de regulação transcricional é uma característica necessária
somente no cérebro adulto para superar o ambiente gliogénico. Com estes
resultados, Götz e os seus colegas identificaram um mecanismo molecular que é
especificamente necessário para a geração de novos neurónios no cérebro adulto.
“Isto poderia constituir a base para novas intervenções terapêuticas para estimular
a neurogénese em casos de perda de células nervosas devido a doenças
neurodegenerativas ou danos cerebrais," diz Ninkovic.
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