Uma mutação pontual associada à ataxia episódica 6 aumenta correntes transportadoras de aniões glutamatos

Natalie Winter, Peter Kovermann e Christoph Fahlke

A ataxia episódica é uma doença genética humana, caracterizada por incoordenação cerebelar paroxística. Há várias formas desta doença, genética e clinicamente distintas, e uma delas, a ataxia episódica tipo 6, é causada por mutações no gene que codifica um transportador de glutamato glial, o transportador de aminoácidos excitatórios-1. Até agora, pensava-se que o principal processo fisiopatológico na ataxia episódica tipo 6, se devia à captação reduzida de glutamatos através de transportadores de aminoácidos excitatórios-1 mutantes. Contudo, os transportadores de aminoácidos excitatórios-1 não só medeiam o transporte de glutamato ativo-secundário, como também funcionam como canais de iões. Aqui, examinámos os efeitos de uma doença associada a uma mutação pontual, P290R, no transporte de glutamatos, correntes de aniões, assim como na distribuição subcelular dos transportadores de aminoácidos excitatórios-1 usando expressões heterólogas em células de mamíferos. A P290R reduz o número de transportadores de aminoácidos excitatórios-1 na membrana de superfície e prejudica a captação de glutamatos mediada pelos transportadores de aminoácidos excitatórios-1. As células expressando transportadores de aminoácidos excitatórios-1 P290R exibem maiores correntes de aniões que células tipo selvagens, quer na ausência, quer na presença de L-glutamato externo, apesar do número menor de transportadores mutantes na membrana de superfície. A análise ao barulho revelou a existência de amplitudes unitárias atuais inalteradas, indicando que a P290R se modifica ao abrir e fechar, e não a permeação de aniões através de transportadores mutantes de aminoácidos excitatórios-1 por canais de aniões. Estas descobertas identificam ganho de funções da condução de aniões por transportadores de aminoácidos excitatórios-1 como um processo patológico na ataxia episódica. A ataxia episódica tipo 6 representa a primeira doença humana que se descobriu estar associada às funções alteradas por transportadores de aminoácidos excitatórios por canais de aniões e ilustra os possíveis impactos fisiológicos e fisiopatológicos deste modo funcional desta classe de transportadores de glutamato.

Fonte: http://brain.oxfordjournals.org/content/early/2012/10/28/brain.aws255.short?rss=1