A calpastatina, mediadora da inibição de calpaínas, no cérebro de ratos impede a proteólise da ataxina 3 mutante, localização e agregação nucleares, aliviando a doença de Machado-Joseph.
Simões
AT, Gonçalves N, Koeppen A, Déglon N, Kügler S, Duarte CB, Pereira de Almeida L
Centro de Neurociência e
Biologia Celular, Universidade de Coimbra, 3004-517 Coimbra, Portugal;
Faculdade de Farmácia, Universidade de Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugal.
Resumo
A doença de Machado-Joseph é
a ataxia cerebelar hereditária dominante mais frequente. Uma sobre repetição do
trinucleotídeo CAG no gene MJD1 traduz-se num trato poliglutamínico na proteína
ataxina 3, o que sobre a proteólise, pode acionar a doença de Machado-Joseph.
Investigámos o papel das calpaínas na geração dos fragmentos tóxicos da ataxina
3 e a patogénese da doença de Machado-Joseph. Para esse fim, inibimos a
atividade das calpaínas em ratos modelos da doença de Machado-Joseph, através
da superexpressão da calpastatina, inibidor endógeno da calpaína. O bloqueio da
calpaína reduziu o tamanho e o número de inclusões da ataxina 3 mutante,
disfunção neural e neurodegeneração. Através da redução da fragmentação da
ataxina 3, a superexpressão da calpastatina modificou a localização subcelular
da ataxina 3 mutante restringindo a proteína no citoplasma, reduzindo a
agregação e a toxicidade nuclear, e ultrapassando a depleção da calpastina
observada na expressão da ataxina 3 mutante. As nossas descobertas são as
primeiras provas “in vivo” de que a proteólise da ataxina 3 mutante através de
calpaínas, medeia a sua translocação para o núcleo, agregação e toxicidade e
que a inibição de calpaínas pode providenciar uma terapia eficaz para a doença
de Machado-Joseph.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22843411?dopt=Abstract
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