A ataxia de Friedreich revela um mecanismo para coordenar a regulação do metabolismo oxidativo, via inibição do feedback do deacetilase SIRT3
Gregory R. Wagner, P. Melanie Pride, Clifford M.
Babbey, R. Mark Payne
A
ataxia de Friedreich (FRDA) é a ataxia hereditária humana mais comum e é causada
por uma deficiência na proteína mitocondrial frataxina. Clinicamente, os
pacientes padecem de degeneração espinocerebelar progressiva, diabetes, e uma
cardiomiopatia fatal, associada a defeitos respiratórios mitocondriais.
Descobertas recentes têm demonstrado que a acetilação da lisina regula a função
mitocondrial e o metabolismo intermediário. No entanto, sabe-se pouco sobre a
acetilação da lisina no cenário do stresse energético patológico e disfunção
mitocondrial. Testámos a hipótese de que os problemas da cadeia respiratória,
em casos de deficiência da frataxina, alteram a acetilação das proteínas
mitocondriais. Através do uso de dois modelos de ratos de FRDA, demonstrámos
hiperacetilação marcante de numerosas proteínas mitocondriais cardíacas.
Significativamente, este fenótipo bioquímico desenvolve-se juntamente com
hipertrofia cardíaca e é causado pela inibição do deacetilase SIRT3 dependente
do dinucleótido de
nicotinamida-adenina (NAD+). Esta inibição é causada por
um decréscimo de 85 vezes no mitocondrial NAD+/NADH e modificação direta no
grupo carbonilo SIRT3, e é revertida pelo excesso de SIRT3 e NAD+ in vitro. Demonstramos ainda que a
hiperacetilação proteínica pode ser uma característica comum das doenças
mitocondriais causadas por defeitos da cadeia respiratória, nomeadamente,
deficiência do Citocromo Oxidase I. Estas descobertas sugerem que a inibição
SIRT3 e consequente hiperacetilação proteínica representam um mecanismo
negativo de feedback, limitando as vias oxidativas mitocondriais quando o
metabolismo respiratório é comprometido e, assim, poder contribuir para a
cardiomiopatia letal na FRDA.
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