Pioglitazona e a Ataxia de Friedreich‏

O PPAR-agonistas são um tipo de moléculas utilizadas na medicina clínica para o tratamento do diabetes mellitus. Estudos recentes têm demonstrado um possível papel destas drogas em várias doenças neurodegenerativas, como Parkinson, Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica. A exacta causa porque estes fármacos podem ter um efeito protector na morte neuronal nestas doenças ainda não está totalmente esclarecido. Ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa causada pela expansão GAA, tipo tripla hélice no primeiro intron do FXN gene que codifica a proteína mitocondrial frataxina. Há muitas hipóteses explicativas sobre o mecanismo pelo qual as repetições GAA bloqueiam a transcrição da frataxina, a mais aceite relaciona o mecanismo a uma possível replicação do DNA anómalo. Basicamente, na presença do GAA, formando a tripla hélice de DNA ao invés da habitual dupla hélice, com a formação de heterocromatina, o que equivale a uma forma de DNA inacessível para o processo normal de transcrição normal das células. Heterocromatina está relacionado com o bloqueio da produção de frataxina em inúmeros trabalhos publicados. Curiosamente, todos os indivíduos heterozigotos na expansão GAA (ou seja, apresentando um alelo normal e expansões GAA) produzem níveis baixos de frataxina 50% em comparação com pessoas comuns, e são completamente assintomáticos. Este facto leva-nos a concluir que as drogas que aumentam os níveis de 5-35% em frataxina nos pacientes de Ataxia de Friedreich para cerca de 50% pode ser suficiente para curar a doença. A proteína mitocondrial frataxina é essencial para muitas funções celulares. Redução dos níveis de frataxina na Ataxia de Friedreich causa: - Redução de enzimas importantes, como complexo ferro-enxofre mitocondrial, aconitasa (enzima importante para o ciclo de Krebs e no metabolismo energético da célula) e complexos I / III da cadeia respiratória (produção de ATP). - Acúmulo de ferro nas mitocondrias. - Prejuízo na medula espinhal neurónios do córtex e do cerebelo. Na prática, frataxina tem a capacidade de ligar o ferro mitocondrial, na sua ausência ou quando não há suficiente, o ferro livre interage em importantes funções mitocondriais gerando uma significativa toxicidade mitocondrial que leva à morte celular por um processo chamado setresse oxidativo (no cerebelo, no córtex e medula espinhal).
O estudo financiado visa determinar os efeitos de um potente agonista PPAR-gama como Azelaoyl PAF (APAF), uma substância química utilizada em laboratório com culturas de células de pacientes com Ataxia Friedreich (fibroblastos).
Essas drogas agonistas PPAR-gama poderiam entre outras coisas, reduzir o setresse oxidativo e proteger as células da morte.
Os resultados mostram que o tratamento de fibroblastos provenientes de pacientes com AF num modelo de células neurais (SKNBE) de controle com doses crescentes de dois APAF tem aumentado a quantidade de frataxina na célula, com níveis de aprox. 45% para uma pessoa normal.
Inesperadamente, o estudo também mostrou que, na Ataxia de Friedreich não são só os baixos níveis de frataxina, mas também estão reduzidos os níveis de outra proteína importante para a função mitocondrial e activação das defesas celulares contra setresse oxidativo. A proteína chama-se PGC1alfa. A proteína PGC1alfa está presente em níveis baixos nos linfócitos e nos fibroblastos de pacientes com Ataxia Friedreich e em algumas células de modelos animais para a doença (camundongos "KIKO" e "Kiki", com expansões GAA). Estes dados sugerem que esta proteína desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da doença e alguns sintomas clínicos incluindo diabetes. Abrindo uma nova perspectiva para a investigação de novos fármacos. Notavelmente, agonistas PPAR-gama são conhecidos pela sua habilidade de aumentar os níveis de PGC1alfa e este estudo mostra que a APAF tem também a capacidade de aumentar a proteína PGC1alfa em quase duas vezes, assim como aumentar os níveis de frataxina.
Em conclusão, podemos lançar a hipótese de que estas drogas agonistas
do receptor PPAR-gama podem ser consideradas potenciais candidatos para o tratamento de Ataxia Friedreich devido à sua capacidade não só para aumentar frataxina mas também a PGC1-alfa. APAF molécula é um laboratório, enquanto os agonistas PPAR-gama, como as drogas rosiglitazona e pioglitazona bem conhecidas e utilizadas em clínica para tratamento de diabetes mellitus (diabetes tipo 2).

Após um acordo com a farmacêutica TAKEDA, que produz Pioglitazona, iniciou um estudo em modelos animais (ratos KIKO; assintomáticos porque têm um número limitado de repetições GAA) de Ataxia Friedreich. O protocolo prevê o fornecimento de pioglitazona durante 4 semanas, com doses de 25 mg / kg / dia por via oral. O estudo foi realizado com 10 camundongos saudáveis controle e 10 KIKO camundongos tratados com pioglitazona e placebo como controle.
Os dados preliminares de um pequeno grupo de KIKO camundongos não revelaram efeitos tóxicos durante o tratamento:
-Qualquer aumento no peso corporal
-Não há defeito do coração
-Não há toxicidade hepática
-Qualquer mudança no comportamento
Conforme os primeiros dados sobre os efeitos da pioglitazona sobre os níveis de frataxina e PGC1alfa in vivo em camundongos KIKO ainda vai ter que esperar.
As experiências em seres humanos acabam de começar em França pelo Dr. Pierre Rustin. Ainda não há resultados.

Traduzido em 07-01-2009 por
Mário Galinha