10 de março de 2017

Proteólise mediada por calpaina na doença de Machado-Joseph


Ana Teresa Antunes Simões, PharmDPhD 
Universidade de Coimbra, Portugal 

A doença de Machado-Joseph (DMJ), também conhecida como ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), é a ataxia hereditária dominante hereditária mais frequente no mundo, o que significa que os indivíduos afetados têm 50% de hipótese de transmitir o gene afetado aos seus filhos. 
Na DMJ, uma mutação leva a um alongamento maior do que o normal de poliglutamina na proteína ataxina-3. A proteína ataxina-3 é uma molécula biológica que é importante para o controle da qualidade celular. Os investigadores acreditam que a ataxina-3 é cortada em fragmentos menores. A nossa equipa de investigação e outros demonstraram recentemente que as moléculas responsáveis ​​pela decomposição da ataxina-3 são chamadas calpaínas. As calpainas formam fragmentos tóxicos, movem a ataxina-3 do citoplasma para o núcleo e contribuem para a degeneração dos neurónios. 
O objetivo deste projeto é compreender, a nível celular, a contribuição das calpainas para o desenvolvimento da DMJ. Para atingir esse objetivo, avaliaremos como os genes codificam o sistema da calpaína, determinar em que lugares a ataxina-3 é cortada e como as calpaínas são ativadas de acordo com as diferentes regiões cerebrais, os tipos de células e o cronograma para a progressão da doença. Além disso, como não existe tratamento atual, avaliaremos se um novo inibidor da calpaína pode reduzir a lesão celular e aliviar a perda de coordenação motora. Estes resultados esperados poderiam ser usados ​​para desenvolver uma terapia para pacientes da DMJ num curto período de tempo. Os resultados também podem ser usados ​​para identificar medidas biológicas, ou marcadores, da progressão da DMJ ou resposta ao tratamento. Além disso, a compreensão do papel das calpaínas na DMJ pode informar nossa compreensão de outras ataxias que são vulneráveis ​​à desregulação do cálcio. 

(Este estudo foi contemplado com uma bolsa para investigação para 2017, atribuída pela NAF – National Ataxia Foundation, EUA) 


(artigo traduzido)