Genes mutantes nem sempre levam a doenças genéticas

A mãe de Sonia Vallabh deteriorou-se rapidamente. A sua condição começou com alguma visão turva e pequenas falhas cognitivas, mas dentro de alguns meses, ela não poderia reconhecer a própria filha. Dentro de um ano, ela estava morta. Após a sua morte, os médicos realizaram testes para ver o que fez com que ela tivesse um rápido declínio neurológico. O diagnóstico final foi uma doença príon, uma condição infeciosa mal compreendida que faz com que as proteínas no cérebro abandonem as suas estruturas normais, aglutinem-se e tornem-se tóxicas. A doença príon mais famosa é a doença das vacas loucas, mas a doença parece também ter uma base genética e mãe de Sonia teve uma dessas mutações.

Sonia também foi testada para a mutação. E como o seu médico lhe disse, ela teve a mesma alteração no gene da proteína prion RPPN que a sua mãe tinha. Sonia e o seu marido, Eric Minikel, imediatamente perguntaram se ter a mutação significava que ela iria ter definitivamente a doença. Ele escreve no seu blogue:

Sonia e eu não tínhamos formação científica, e uma vaga lembrança de biologia da escola. Sonia tinha acabado de se formar da faculdade de direito. Eu estava a trabalhar em consultoria de tecnologia de transporte. Nós acabaríamos por saber que o termo científico para o que estávamos a procurar era penetrância. Penetrância é a probabilidade de desenvolver uma doença genética particular, se temos uma mutação genética particular.

Sonia Vallabh e Eric Minikel

Uma mutação com alta penetrância provavelmente irá causar uma doença. Uma penetrância de 100% significa que desenvolver a doença é uma certeza. Mas um grande número de genes que causam doenças têm baixa penetrância. A penetrância dos genes associados ao cancro da mama, BRCA1 e BRCA2, são 48 e 74 por cento respetivamente. Para o BRCA1, isso significa que há uma hipótese superior a 50%, para quem tem a mutação, de ter a doença. Mas com doenças tão raras como a doença príon de dobramento, é extremamente difícil desenvolver medições de penetrância. Em parte porque é muito difícil encontrar pessoas afetadas pela doença.

Vallabh, uma advogada, e Minikel, analista de transportes, tiveram aulas à noite e formação como biólogos. Ambos começaram os estudos de doutoramento no Instituto Broad do MIT (EUA) no mesmo laboratório de bioestatística na esperança de responder à questão mais premente das suas vidas: seria que Vallabhiria ficar doente? Qual foi a penetrância da sua mutação?

Juntamente com a a sua equipa internacional de investigação, analisaram os dados de mais de 16.000 pacientes com doenças prion e pessoas saudáveis ​do Exome Aggregation Consortium e 23andMe. Karen Weintrub descreve o processo:

O tamanho dos conjuntos de dados permitiu aos investigadores tirar conclusões, mesmo com uma condição tão rara como uma doença príon. Os médicos tinham anteriormente conhecimento de apenas cerca de 63 possíveis mutações em pessoas com a doença, pelo que eles pensavam que todas as mutações necessariamente causavam problemas. Mas os investigadores descobriram 141 pessoas saudáveis ​​no conjunto de dados da 23andMe que tinham mutações no gene RPPN - uma taxa muito mais elevada do que a incidência da doença príon. Isso significa que algumas das mutações devem ser inofensivas ou que pelo menos nem sempre causam a doença, disse J. Fah Sathirapongsasuti, biólogo computacional da 23andMe e um coautor do estudo.

Os investigadores descobriram que três das 16 mutações que identificaram foram altamente penetráveis, outras eram quase benignas e ainda outras não puderam ser classificadas, apesar do tamanho enorme da amostra e cooperação internacional. Em parte, os resultados oferecem alguma esperança. Muitas pessoas que tiveram uma destas mutações doença estavam vivas e a viver uma vida saudável, porque eles também eram portadores duma cópia saudável. Mas também descobriram que a mutação de Vallabh vai realmente ser fatal se não houver um tratamento que possa ser disponibilizado.

Robert Green, um médico geneticista de Harvard (EUA), descreveu o telefonema que fez para um dos seus pacientes com uma mutação que provou ser benigna, como um dos "mais emocionantes" da sua vida como médico, num editorial. O trabalho de Vallabh e Minikel tirou o peso da dúvida do futuro do seu paciente. E provando que era possível permanecer saudável com uma mutação altamente penetrante, enquanto havia uma cópia saudável do gene, o trabalho abre o caminho para possíveis tratamentos futuros, talvez usando a edição genética.

O estudo também mostra a crescente importância da partilha de dados para desvendar o mistério de penetrância de um gene. A CEO da 23andMe, Anne Wojcicki, disse há muito tempo que achava que o verdadeiro valor da sua empresa seria concretizado pelas empresas farmacêuticas que iriam encontrar alvos para os fármacos com os seus dados. E portais de investigação como a Matchmaker Exchange estão a trabalhar num sistema padronizado para relatar internacionalmente descobertas genéticas e as suas implicações para a saúde, projetos tão grandes e ambiciosos como o de Vallabh e Minikel, tornam-se mais fáceis e rápidos.

Outro aspeto da história desta mulher, que poderia ser mais aplicável à vida de muitos pacientes, é que ela seria informada sobre uma doença incurável em primeiro lugar. Especialistas em ética médica ainda estão em debate sobre a possibilidade de dizer às pessoas o seu estado genético para as doenças, se não houver tratamento. A doença de Alzheimer é um grande exemplo. O American College of Medical Genetics and Genomics insta a que os médicos não testem para o gene APOE relacionado com a doença de Alzheimer porque essa informação só poderia ser prejudicial a uma pessoa, e não útil.

Mas a história de Vallabh é uma grande lição. Quando soube que era portadora de uma mutação neurodegenerativa fatal, ela decidiu agir. Nem todos os pacientes podem mudar de vida como Vallabh, que deixou o emprego e se tornar uma doutorada (PhD) pelo MIT. Mas qualquer um se pode capacitar e reunir informações, que Vallabh disse que foi o seu primeiro passo. A informação também pode inspirar um paciente a prever a necessidade de cuidados no futuro. Ou decidir não ter filhos.

Quando se trata de doenças genéticas, é importante dizer aos pacientes que querem saber diz Robert Green:

Por muitos padrões publicados e perspetivas de especialistas, Sonia deveria ter sido fortemente aconselhada, até dissuadida, sobre o potencial dano psicológico de saber se era portadora dessa mutação, com a suposição de que nenhum bom conhecimento médico poderia resultar de tal conhecimento. Mas a noção de capacidade de ação tem provado ser muito menos paroquial do que convenções presentes sugerem. Acumular evidências da divulgação do risco genético para uma única doença, para painéis de marcadores de risco genéticos, e por resultados inesperados potencialmente devastadores sugerem que quando os indivíduos desejam conhecer os seus riscos genéticos, eles conseguem em grande parte da informação de forma altamente construtiva. O poder da partilha desses conhecimentos com os pacientes pode, em alguns casos, ser exagerada por empresas de testes genéticos no complexo bioindustrial emergente, mas a capacitação dos doentes também parecem ser construções tangíveis, quantificáveis ​​que podem agitar as mudanças pessoais fundamentais e avanço na ciência.

Às vezes, isso leva a mais confusão. Um estudo recente mostrou que depois das pessoas receberam relatos das suas condições genéticas de uma empresa direta ao consumidor de testes genéticos, eram menos confiantes no seu conhecimento de genética. Isso é uma coisa boa. Isso significa que as pessoas não estão a tirar conclusões precipitadas sobre a sua saúde. Ao contrário, eles estão apropriadamente desconcertados pela informação extremamente complicada. Os médicos geneticistas são, também. Mas a ideia de que se deve proteger os pacientes de si próprios não é certamente a resposta. Basta perguntar a Vallabh e a Minikel.

MIT – Massachusetts Institute of Technology (Instituto de Tecnologia de Massachusetts), EUA - é uma universidade privada de investigação localizada em Cambridge, Massachusetts, EUA. Fundada em 1861, em resposta à crescente industrialização dos EUA, o MIT adotou um modelo europeu  de ensino politécnico e salientou a instrução laboratorial em ciência aplicada e engenharia.

(artigo traduzido)

Fonte: https://www.geneticliteracyproject.org/2016/02/10/mutated-genes-dont-always-lead-genetic-diseases/