Atenuação eficiente da cardiomiopatia na ataxia de Friedreich (FRDA) através da modulação de células estaminais pluripotentes induzidas da homeostase humana do ferro (hiPSC) como uma plataforma de triagem de medicamentos para a FRDA
Lee
YK, Lau YM, Ng KM, Lai WH, Ho SL, Tse HF, Siu CW, Ho PW
Resumo
ANTECEDENTES:
A ataxia de Friedreich
(FRDA), uma doença neurodegenerativa recessiva comumente associada com
cardiomiopatia hipertrófica, é causada pelo silenciamento do gene frataxina
(FXN) que codifica a proteína mitocondrial envolvida na biossíntese do
aglomerado de ferro-enxofre.
MÉTODOS:
A aplicação das nossas
previamente estabelecidas células estaminais pluripotentes induzidas humanas
com FRDA (hiPSC) derivadas de cardiomiócitos modelam como uma plataforma para
avaliar a eficácia de tratamento com quer o antioxidante coenzima Q10 análogo,
idebenona (IDE) ou o agente quelante de ferro, deferiprone (DFP), que estão
ambos em ensaios clínicos.
RESULTADOS:
O DFP foi capaz de suprimir
mais significativamente a síntese de espécies reativas de oxigênio (ROS) do que
a IDE nas dosagens de 25 uM e 10 nM respetivamente, que concordaram com a taxa
reduzida de acumulação intracelular de ferro pelo tratamento cm DFP de 25 a 50 uM.
Com relação à função de acoplamento da contração cardíaca-elétrica (CE), a velocidade
descendente da cinética de manuseio de cálcio em cardiomiócitos-hiPSC-FRDA foi
significativamente melhorada pelo tratamento com DFP, mas não pelo tratamento
com IDE. Outros estudos mecanicistas revelaram que o DFP também modulou o ferro
induzido pelo stress mitocondrial como refletido pela desorganização na rede
mitocondrial e o nível de declínio da proteína da cadeia respiratória,
succinato desidrogenase (Cxll) e citocromo c oxidase (COXIV). Além disso, o
ciclo de regulamentação da proteína de resposta ao ferro (IRP-1) foi
substituído pelo DFP, como refletido pelo nível resumido de ferritina (FTH) de volta
ao nível basal e a supressão do nível de mARN do recetor de transferrina
atenuado (TSFR) reduzindo assim ainda mais a absorção de ferro.
CONCLUSÕES:
O DFP modulou a homeostase
do ferro nos cardiomiócitos-hiPSC-FRDA e efetivamente aliviou o stress de
estimulação relacionado com a cardiomiopatia. A retomada da condição redox
levou aos significativamente melhorados eventos cardíacos principais, acoplamento
cardíaco elétrico durante a contração.
(artigo traduzido)
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