Artigos Ataxias Hereditárias - APAHE - Associação Portuguesa de Ataxias Hereditárias

Thorsten Schmidt, Ph.D. Universidade de Tubingen, Tübingen, Alemanha A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), que é também conhecida como doença de Machado-Joseph (DMJ) é provocada pela expansão de uma repetição em série de três elementos de ADN, C, A e G no âmbito do chamado gene da ataxina-3. O gene da ataxina-3 serve como modelo da proteína ataxina-3. Em pacientes com SCA3, as moléculas da proteína agregam-se em subpopulações características das 100 mil milhões de células do cérebro humano. Estes agregados de proteínas são tipicamente encontrados no interior do núcleo celular, embora a ataxina-3 normalmente resida no citoplasma. Isto significa que, na SCA3, "algo" impacta a localização da ataxina-3, move-a a partir do citoplasma para o núcleo e permite que agregue lá. Nos últimos anos, estudámos extensivamente este movimento da ataxina-3 no interior da célula. Saliente-se que observámos que modelos específicos de rato desenvolvem sintomas da SCA3, só se a ataxi...

Maria do Carmo Pereira da Costa, Ph.D. Universidade do Michigan, Ann Arbor, MI, EUA Apesar dos muitos avanços que têm sido feitos para o entendimento das doenças poliglutamínicas (poliQ), nenhum tratamento preventivo está ainda disponível para este grupo de doenças neurodegenerativas fatais, que incluem a doença de Machado-Joseph (DMJ), também conhecida como ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3). Na DMJ e outras doenças poliQ a proteína mutante tóxica acumula-se. Assim, uma estratégia terapêutica simples é a de reduzir os níveis do gene mutante ou proteína codificada. O objetivo desta proposta é identificar as vias moleculares que modulam os níveis da polyQ ATXN3 expandida, a proteína tóxica que causa a DMJ. Procuro compreender a biologia da ATXN3, em particular a sua estabilidade celular e depuração, com o objetivo a longo prazo de manipular vias celulares específicas para reduzir os níveis da ATXN3 tóxica, como uma terapia potencial para a DMJ. Recentemente rastreei o gen...

 C. elegans Andreia Teixeira-Castro, Ph.D. Universidade do Minho, Braga, Portugal A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), também conhecida como doença de Machado-Joseph (DMJ), é causada por mutações na proteína ataxina-3 que tornam esta proteína propensa a agregar e ser tóxica para grupos específicos de neurónios. Isso leva à neurodegeneração progressiva e os sintomas típicos da SCA3: ataxia e limitações severas no movimento dos olhos e da deglutição, entre outros. Atualmente não há tratamento eficaz para esta doença. Neste projeto, estamos interessados ​​em entender por que a proteína mutante ataxina-3, apesar de estar presente em quase todas as regiões do corpo humano, incluindo o cérebro, parece afetar e causar a morte de células específicas do cérebro (neurônios) e não a todas. Para isto, iremos utilizar um modelo da doença no verme C. elegans , que apesar de ser um animal muito simples, possui um sistema nervoso muito bem caracterizado de 302 neurónios, é muit...

Uma longa sequência de repetições no ADN são a base molecular para a ataxia de Friedreich. O início do primeiro intrão do FXN, o gene que codifica a proteína frataxina, tem um número anormalmente grande de repetições GAA em pacientes com ataxia de Friedreich, em comparação com indivíduos normais. Um grande conjunto de evidências que mostra repetições de ADN aumenta a probabilidade de mutações em torno de segmentos de ADN, em parte devido à instabilidade cromossómica das mutações de repetição, e este fenómeno é denominado mutagénese induzida por repetição (RIM). O Dr. Shah Kartik e o Dr. Sergei Mirkin no Departamento de Biologia da Universidade Tufts (EUA) estão a trabalhar para entender a RIM. Eles recentemente reviram os dados experimentais que suportam a base científica da RIM no artigo, "O Lado Oculto das ​​Repetições de ADN Instáveis: Mutagénese à Distância", que foi publicado na revista DNA Repair . Concentrando-se especificamente nas repetições GAA na ataxia d...

Fabio Cherubini, Dario Serio, Ilaria Guccini, Silvia Fortuni, Gaetano Arcuri, Ivano Condò, Alessandra Rufini, Shadman Moiz, Serena Camerini, Marco Crescenzi, Roberto Testi e Florence Malisan Resumo A expressão defeituosa da frataxina é responsável pela doença degenerativa progressiva hereditária, ataxia de Friedreich (FRDA). Atualmente, não há tratamento aprovado eficaz para a FRDA e os pacientes morrem prematuramente. A expressão defeituosa da frataxina provoca alterações metabólicas críticas, incluindo desequilíbrio e deficiência da ATP. Uma vez que estas alterações são conhecidas por regular a tirosina-quinase Src, investigámos se os Src podem, por sua vez, afetar a expressão da frataxina. Descobrimos que a frataxina pode ser fosforilada pelos Src. A fosforilação ocorre principalmente no Y118 e promove a ubiquitinação da frataxina, um sinal para a degradação. Assim, os inibidores Src induzem a acumulação da frataxina, mas são ineficazes na frataxina-Y118F mutante não-fos...

Título: Quando ganhar é perder – estudo da função da ataxina-3 e da sua perturbação no contexto da doença de Machado-Joseph Autor: Carvalho, Andreia Alexandra Neves de Orientador: Maciel, P. Data: 1-Dez-2014 Resumo: A Ataxina-3 (ATXN3) é a proteína envolvida na Doença de Machado-Joseph (DMJ), uma das nove doenças neurodegenerativas que se sabe serem causadas por uma expansão de poliglutaminas (poliQ). Este trato de poliQ causa o aparecimento de espécies proteicas com uma conformação anormal, agregados proteicos, disfunção neuronal e morte celular. A ATXN3 interage com cadeias de poliubiquitina e tem atividade de ubiquitina hidrolase (DUB) in vitro, mas os seus substratos e a(s) sua(s) função(ões) fisiológica(s) permanecem desconhecidos, especialmente em neurónios. Dado que a hipótese actualmente mais aceite relativa ao mecanismo patogénico da DMJ considera que o trato de poliQ expandido confere um ganho tóxico de função à ATXN3, não tem sido dedicada muita a...

A equipa liderada por investigadores da Universidade Federal de São Paulo (Brasil) e do Hospital Israelita Albert Einstein (Brasil), publicado recentemente na revista Neurogenetics uma avaliação baseada nas principais características clínicas, os mecanismos fisiopatológicos, e as estratégias terapêuticas disponíveis para a ataxia de Friedreich. O estudo intitula-se "Marcos na ataxia de Friedreich: mais de um século e ainda se está a aprender." A ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa hereditária rara, caracterizada pela lesão progressiva do sistema nervoso com degeneração da medula espinal e nervos periféricos que leva a fraqueza muscular, perda sensorial, défice de equilíbrio e falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários. A doença é causada por uma mutação num gene chamado frataxina (FXN), mais especificamente por umas repetições trinucleotídicass guanina-adenina-adenina (GAA) espandidas no primeiro intrão (unidade de codificação) do gene FX...