Inibidores Src modulam os níveis da proteína frataxina
Fabio Cherubini, Dario
Serio, Ilaria Guccini, Silvia Fortuni, Gaetano Arcuri, Ivano Condò, Alessandra
Rufini, Shadman Moiz, Serena Camerini, Marco Crescenzi, Roberto Testi e
Florence Malisan
Resumo
A expressão defeituosa da
frataxina é responsável pela doença degenerativa progressiva hereditária, ataxia
de Friedreich (FRDA). Atualmente, não há tratamento aprovado eficaz para a FRDA
e os pacientes morrem prematuramente. A expressão defeituosa da frataxina
provoca alterações metabólicas críticas, incluindo desequilíbrio e deficiência
da ATP. Uma vez que estas alterações são conhecidas por regular a
tirosina-quinase Src, investigámos se os Src podem, por sua vez, afetar a
expressão da frataxina. Descobrimos que a frataxina pode ser fosforilada pelos
Src. A fosforilação ocorre principalmente no Y118 e promove a ubiquitinação da frataxina,
um sinal para a degradação. Assim, os inibidores Src induzem a acumulação da
frataxina, mas são ineficazes na frataxina-Y118F mutante não-fosforilável. Mais
importante, todos os inibidores Src testados, alguns deles já na clínica,
aumentam a expressão da frataxina e resgatam o defeito aconitase nas células
deficientes em frataxina derivadas de pacientes com FRDA. Assim, os inibidores
Src emergem como uma nova classe de medicamentos capazes de promover a
acumulação de frataxina, sugerindo a sua possível utilização como agentes
terapêuticos na FRDA.
ATP – adenosina trifosfato
Src – genes sarcoma
Inibidores Src – classe de
inibidores que têm como alvo a família quinase Src
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