TERAPIA DE REPOSIÇÃO DE FRATAXINA SINTONIZÁVEL
Descrição (fornecida pelo
requerente): A ataxia de Friedrich (FA) é uma devastadora doença hereditária
degenerativa que acomete crianças e jovens adultos, resultando em morte
precoce. É causada por mutações recessivas homozigotos no gene frataxina (FXN),
que codifica uma proteína importante na montagem dos agrupamentos de
ferro-enxofre nas mitocôndrias. Propomos o desenvolvimento duma terapia para a FA
que usa vetores virais adeno-associados (AAV) recombinantes para entregar o
gene FXN para uma expressão ajustável, a longo prazo no sistema do nervoso
periférico (PNS) e coração. Para este fim, nós desenvolvemos um sistema de
transferência do gene AAV induzível para a expressão regulamentada de FXN em
tecidos-alvo. A administração oral de um medicamento de pequenas moléculas pode
modular os níveis e duração da expressão FXN de nossos vetores de terceira
geração. Nós colocamos a hipótese de que níveis aumentados de frataxina humana
contendo o nativo mitocondrial visando a sequência, irão reparar mitocôndrias
disfuncionais e reduzir a apoptose de células alvo. Desde que a frataxina
ectópica seja expressa localmente nas células neurais, a barreira
hemato-encefálica (BBB) não limitará o acesso de neurónios afetados à frataxina,
um problema potencial com abordagens baseadas em proteína. A FXN entregue por
AAV resolve o problema da terapia sistémica de proteína da BBB e representa uma
nova e potencialmente prática abordagem ao tratamento da FA. Na fase I, vamos
construir os vetores e testar a sua expressão constitutiva e induzível in vitro
e os corações e os PNS dos ratos destinatários. Espera-se um aumento significativo
nos perfis bioenergéticos mitocondriais. A fase II incidirá sobre estudos de
prova de conceito expandidos em modelos animais. Dado o notável progresso
recente em usar terapeuticamente AAV - existem mais de 50 ensaios clínicos
utilizando AAV como veículos de entrega, incluindo a entrega segura de
transgenes para o coração - estamos otimistas que nosso sistema para entrega de
FXN regulado pela expressão de AAV para o cérebro e o coração dos pacientes
fornecerá uma nova terapia reparadora para esta doença neurodegenerativas e
cardiomiopática devastadora. Porque a expressão dos vetores AAV espera-se que
seja estável durante longos períodos de tempo, a nossa abordagem representa um
passo fundamental para uma potencial cura para a FA.
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