Biólogo descobre estratégia para reverter os sintomas da doença Machado-Joseph

‘Esta estratégia de terapia genética para a Machado-Joseph lança-nos na pista certa em busca de possível tratamento da doença’, afirmou Sandro Alves

Sandro Alves, mealhadense, juntamente com Luís Almeida, ambos investigadores da Universidade de Coimbra, demonstraram, recentemente, que é possível reverter os sintomas da doença de Machado-Joseph (doença neurodegenerativa ainda sem tratamento) através de uma nova estratégia científica.Mónica Sofia Lopes, repórter do Jornal da Mealhada, entrevistou Sandro Alves, que é licenciado em Biologia (variante científica) pela Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra, e que obteve média de dezanove valores no estágio científico. De momento é aluno de doutoramento da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, especialidade em Tecnologia e Ciências da Saúde, ramo da Biotecnologia, executando actividade científica no grupo de Vectores e Terapia Génica do Centro de Neurociências e Biologia Celular de Coimbra e no Institute of Biomedical Imaging and Molecular Imaging Research Center (MirCen), em Paris, França, sob a orientação do doutor Luís Pereira de Almeida e doutor Nicole Déglon. As suas pesquisas de doutoramento foram já apresentadas em congressos nacionais e também internacionais de Neurociência e de Terapia Genética (Natal - Brasil; Atlanta; Washington, New York – EUA; Roterdão - Holanda, Barcelona - Espanha, Paris - França, Lausanne - Suíça).

O que é a doença de Machado-Joseph?

De um modo sistemático, a doença de Machado-Joseph é uma doença rara, do foro neurológico, podendo ser transmissível de pais para filhos, cuja sintomatologia clínica é composta pela ataxia, isto é, uma condição de descoordenação dos movimentos corporais podendo afectar a força muscular, o equilíbrio e, naturalmente, os movimentos básicos dos membros. É normalmente associada a uma degeneração de áreas específicas do cérebro, nomeadamente, o cerebelo. Além da perda de capacidade motora, presente na maior parte dos pacientes, também a fala é afectada, sendo que outros tipos de manifestações clínicas, tais como as limitações dos movimentos dos olhos, a retracção dos músculos faciais, a dificuldade em deglutir os alimentos, distúrbios durante o sono, entre outros, podem ser observados. Diversos sintomas podem juntar-se a estes, evidenciando a enorme heterogeneidade clínica da doença de Machado-Joseph, fazendo com que cada doente seja um caso único. Normalmente, é uma doença com manifestação tardia, na qual os primeiros sintomas surgem na idade adulta, entre os trinta e os quarenta anos de idade, embora existam casos extremos entre os seis anos e os setenta anos. Regra geral, quanto mais precoce é a doença, mais grave é a sintomatologia. Até à presente data não existe tratamento disponível.

Qual o âmbito da investigação que desenvolveu?

Na doença de Machado-Joseph ocorre degeneração gradual de populações específicas de células nervosas em determinadas regiões do cérebro, devido à mutação de um gene que codifica uma proteína designada ataxina-3. Sendo esta uma doença genética, a investigação foi levada a cabo de modo a tentar tirar partido da descoberta de um mecanismo (designado “interferência de RNA”) que há dois anos atrás “deu” o prémio Nobel da Medicina a dois investigadores internacionais. Esse mecanismo consistia em silenciar, ou seja, eliminar, a expressão de proteínas alteradas, isto é, mutadas, que tenham uma relação directa com o estabelecimento de diversas doenças, tais como a doença de Machado-Joseph, por exemplo. Este trabalho, que foi recentemente publicado na revista americana Plos One, demonstra, pela primeira vez, ser possível reduzir a expressão da cópia mutada de um gene num modelo animal, permitindo que a expressão do gene normal seja preservada. De um modo simples o que foi feito foi “operar” ratos, injectando no cérebro um vírus que transportava o gene com a mutação, de modo a que a proteína mutada fosse expressa, levando a que os ratos ficassem “doentes”. Aqui a finalidade era replicar o que se passa nos doentes de Machado-Joseph. Como tentativa de combate à doença, foram injectados no cérebro dos ratos vírus, que servem de vectores, transportando uma sequência específica para silenciar o gene mutado com o objectivo de eliminar a proteína mutada reduzindo assim os sintomas neuropatológicos referentes à doença de Machado-Joseph. Dois meses após a cirurgia, procedeu-se à análise dos cérebros dos ratos (cerca de trinta) e os resultados revelaram-se bastante promissores, sendo que a acumulação de proteína mutada tinha decaído para os cinquenta por cento e os danos neuronais reduzidos em sensivelmente setenta por cento, o que é fantástico. Quem tiver curiosidade poderá sempre pesquisar o artigo que está disponível na internet utilizando o seguinte endereço: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0003341.

O que muda com esta descoberta?

Em primeiro lugar temos que ser serenos… quando o objectivo é atingir o patamar clínico esta é a regra número um! E digo isto para evitar criar expectativas a curto prazo para os doentes de Machado-Joseph. No entanto, é inequívoco que, pela primeira vez, na doença de Machado-Joseph se publica um estudo pré-clínico em ratos, mostrando de forma clara que é possível reduzir de forma bastante robusta os sinais neuropatológicos desta terrível doença. Com efeito, este estudo demonstra ser possível reverter os sinais neuropatológicos da Machado-Joseph, recorrendo a uma estratégia de terapia genética. Este é um grande passo no combate à doença, sendo que brevemente irei submeter - juntamente com os meus orientadores, doutor Luís Pereira de Almeida, do Centro de Neurociências de Coimbra, e doutora Nicole Déglon, do Molecular Imaging Research Center, Paris, França, onde fiz parte desta pesquisa de doutoramento - um outro trabalho pré-clínico também com finalidade terapêutica para a Machado-Joseph. Como se compreende, ainda não poderei dar mais detalhes, mas asseguro que também é bastante promissor. Posso mesmo adiantar que esta estratégia de terapia genética para a Machado-Joseph nos lança na pista certa em busca de um possível tratamento da doença. No entanto, estudos adicionais terão obrigatoriamente que ser feitos de modo a poder transpor para humanos a aplicação prática destes estudos, e, em particular, dar maior esperança a quem é portador da Machado-Joseph. A um nível mais global, a técnica que por nós foi utilizada para silenciar o gene mutado da ataxina-3, responsável pela doença de Machado-Joseph, poderá ser também aplicável em outras doenças do foro neurológico, entre as quais a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer. É extremamente importante referir que o vírus, por nós utilizado para transportar os genes para o cérebro de ratos, foi utilizado muito recentemente no tratamento clínico de três doentes de Parkinson, estando este projecto a ser executado em França.

Qual é a sensação de mostrar ser possível reverter os sintomas da doença de Machado-Joseph, uma doença que foi descoberta por um português?

De facto, os primeiros casos foram diagnosticados nos Açores, sendo que os portadores desta doença começaram a ser exaustivamente estudados na década de setenta por dois neurologistas portugueses, doutor Corino Andrade e doutora Paula Coutinho, que, para mim, são a referência máxima nacional a nível clínico da doença de Machado-Joseph. É com grande satisfação que após mais de trinta anos de estudo desta doença possa contribuir com algo, que sinceramente acredito e espero que venha ajudar os portadores desta doença - o desenvolvimento de uma terapia genética para a Machado-Joseph. Nesse dia sentirei que não só todo o meu esforço, mas também o de todas as pessoas empenhadas neste projecto, valeu a pena. Posso dizer que, na primeira vez que analisei as “fatias” de cérebro dos ratos operados senti alguma ansiedade e excitação. Foi um momento simpático, único e bastante gratificante.

Qual a próxima?A próxima doença?

Depois de quase cinco anos a trabalhar na doença de Machado-Joseph, penso ser altura de mudar um pouco de modo a que tudo o que aprendi possa a vir a ser aplicável numa outra doença. Nesse sentido, e após submeter-me à prestação de provas de Doutoramento na Universidade de Coimbra no próximo mês, continuarei, se Deus quiser, uma nova etapa na Unidade de Neurologia e de Terapia Experimental do Hospital “La Pitié- Salpêtrière”, igualmente em Paris, por um período de dois ou três anos, onde irei executar um projecto relacionado com o desenvolvimento para a terapia genética de uma doença também rara designada Ataxia espinocerebelar do tipo 7 (SCA7). Tal como a doença de Machado-Joseph, também esta é uma doença neurodegenerativa com alguns sintomas semelhantes mas que tem a particularidade de afectar não só estruturas cerebrais, mas onde também ocorre degeneração da retina e para a qual actualmente não existe terap

Como surgiu a oportunidade de ir para França?

Após a conclusão do estágio de licenciatura, fui convidado pelo meu orientador, doutor Luís Pereira de Almeida, da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, a concorrer à bolsa de doutoramento. Após obter a bolsa, começámos a trabalhar em colaboração com a equipa da doutora Nicole Déglon, perita mundial no desenvolvimento de vectores virais, que tem o seu laboratório sediado em Paris, daí o facto de ter prosseguido com os trabalhos experimentais em Paris sendo que outros foram executados em Coimbra. Queria salientar que embora tenha passado um largo período em França, a minha tese de doutoramento, contendo este trabalho e outros, foi orientado por ambos, sendo de referir que as suas experiências foram muito importantes para levar estes estudos a “bom porto”.

Que balanço faz da vida em França?

Se bem que goste de estar em Portugal por razões óbvias, o balanço destes últimos anos por França tem sido uma experiência muito enriquecedora e positiva para mim, a todos os níveis. A nível profissional as condições são mesmo muito boas e compensam bastante. Além disso, ter tido a oportunidade de poder trabalhar num laboratório estrangeiro, onde, por sua vez, trabalha uma quantidade enorme de estrangeiros oriundos de outros países, é sempre fonte de conhecimento, permitindo aprender outras técnicas sempre susceptíveis de serem importadas. Ao mesmo tempo trata-se igualmente de um ambiente cosmopolita que me permitiu compreender um pouco mais de cada cultura e, ao mesmo tempo, aperfeiçoar línguas estrangeiras o que, nos dias de hoje, é cada vez mais importante. Posso dizer que desde 2004, período no qual tive a primeira oportunidade no estrangeiro, as coisas têm acontecido a um ritmo alucinante sendo algo que me trouxe bastante satisfação pessoal.

O que falta em Portugal para que os cientistas façam cá a sua investigação?

Para ser honesto, o nosso país tem bastantes e excelentes investigadores. Nos dias de hoje faz-se ciência com muita qualidade em Portugal e isso deve-se, em grande parte, ao grande investimento que o nosso Governo, desde há alguns anos para cá, tem vindo a fazer no campo da ciência. No entanto, e se bem que sejamos um país pequeno neste cantinho da Europa, penso que o referido investimento em equipamentos, infra-estruturas e “massa humana” talvez devesse ter sido projectado há mais tempo, investimentos que foram efectuados por outros países europeus como, por exemplo, a Inglaterra, a Alemanha, a França, bem como outros países do Norte da Europa, que por sua vez têm toda uma outra estrutura. Naturalmente, em algumas áreas talvez não estejamos tão avançados quanto esses países, mas as instituições académicas têm trabalhado bastante e bem de modo a que a médio/longo prazo Portugal possa oferecer mais e melhores oportunidades a investigadores nacionais. Temo, no entanto, que a actual grave crise financeira global que nós vivemos a nível mundial se venha a repercutir em investimentos futuros que por esta altura deverão estar previsivelmente a ser estudados pelos responsáveis governativos. Se calhar, e não querendo de modo algum ser pessimista, mas acima de tudo pragmático… tempos difíceis se avizinham!