Medicamentos HDAC para ataxia de Friedreich podem ativar o gene mutado da frataxina, restaurando a função
A produção da proteína frataxina, na maioria dos pacientes com ataxia de Friedreich, é bloqueada por mutações genéticas que impedem a leitura (transcrição) do gene, mas uma nova pesquisa mostra que a obstrução pode ser superada usando um medicamento para bloquear as enzimas HDAC (histona deacitilase) envolvidas no processo e que o efeito da mutação no gene pode ser invertido sem terapia genética.
Embora o medicamento, chamado 109, tenha recentemente completado a Fase 1b de um ensaio clínico para a ataxia de Friedreich, a mecânica de como a resposta benéfica trabalha ilude os cientistas.
O estudo "Reversão do promotor epigenético do silenciamento na ataxia de Friedreich por um inibidor de classe I da histona deacetilase", publicado na revista Nucleic Acids Research, mostrou que medicamento reativa o gene FXN.
Investigadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Oklahoma (EUA) usaram células isoladas de 12 pacientes com ataxia de Friedreich para estudar como o bloqueador de HDAC interagiu com o gene. Os pacientes no estudo tinham mutações que variam de 200 a 1.122 tripletes que interrompem a função do gene FXN.
Os investigadores observaram que o tratamento com o medicamento aumentou os níveis do ARN mensageiro da frataxina - um intermediário entre o gene e a proteína. Outras análises revelaram alterações na região promotora -, o sítio com a função de ligar/desligar - permitindo ao promotor funcionar de uma forma mais ideal.
Testar outro bloqueador de HDAC com um mecanismo ligeiramente diferente não afeta a transcrição do gene frataxina, que mostra que o mecanismo é específico para o medicamento 109.
As mutações na ataxia de Friedreich, troços expandidos de GAA de três bases de ADN inseridoos na parte inicial do gene frataxina, levam a baixos níveis da proteína frataxina que caracteriza a doença. A mutação está localizada num trecho do gene que não age como um modelo para a proteína.
O primeiro trecho de todos os genes é necessário para controlar a produção da proteína, permitindo que os genes possam ser ligados ou desligados quando necessário. A mutação no gene FXN destrói a função ‘ligar’ do gene, o que torna impossível a moléculas iniciar o processo de produção da proteína.
No estudo, a melhoria dos níveis das transcrições do gene frataxina não eram tão altas como em células de indivíduos saudáveis. Ainda assim, o aumento quase triplicado da função do gene provavelmente pode reverter os sintomas da ataxia de Friedreich em medida considerável, como demonstrado em estudos pré-clínicos e clínicos do medicamento.
(artigo traduzido)
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