Avaliação in vivo do riluzole como um potencial fármaco terapêutico para a ataxia espinocerebelosa tipo 3
Jana Schmidt, Thorsten Schmidt, Matthias Golla, Lisa Lehmann, Jonasz Jeremiasz Weber, Jeannette Hübener-Schmid e Olaf Riess
Resumo
A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) é uma doença autossómica neurodegenerativa hereditária dominante para a qual nenhuma terapia curativa está disponível. A causa desta doença é a expansão de um segmento de CAG no chamado gene ATXN3 levando a um estiramento poliglutaminíco expandido na proteína ataxina-3. Embora a função da ataxina-3 tenha sido definida como uma enzima deubiquitinanina, a via patogénica subjacente à SCA3 continua por decifrar. Além de outros, também o sistema glutamatérgico parece ser alterada na SCA3. A substância antiglutamatérgica riluzole foi, assim, sugerida como um potencial agente terapêutico para a SCA3. Para avaliar se o riluzole é eficaz no tratamento da SCA3 in vivo, utilizámos um rato modelo condicional fenotipicamente bem caracterizado previamente gerado por nós. O tratamento com 10 mg/kg de riluzole na água para beber foi iniciado quando os ratos mostraram comprometimento no desempenho motor. O tratamento pós-sintomático com riluzole efectuado durante um período de 10 meses levou a uma redução do nível da ataxina-3 solúvel e um aumento nas acumulações positivas da ataxina-3, mas não melhorou os défices moto. Também não houve efeito positivo no comportamento ou peso corporal. Observámos até uma redução acentuada da expressão da calbindina em células Purkinje nos ratos tratados com riluzole. Assim, o tratamento de longo prazo com riluzole não foi capaz de aliviar os sintomas da doença observados em ratos transgénicos com SCA3 e deve ser considerado com precaução no tratamento de pacientes humanos.
A avaliação do riluzole como um tratamento potencial para a ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) constatou que o mesmo não tinha benefícios, mas sim um efeito de deterioração no nosso rato modelo transgénico com SCA3. A nossa hipótese é que: o tratamento com riluzole melhora a libertação de glutamato em células que expressam o ATXN3 e que levam a um aumento do influxo de Ca2+, resultando em danos nas células Purkinje mostrado pela perda de expressão da calbindina.
(artigo traduzido)
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