Perda da proteína frataxina leva a danos do ADN e a inflamação nas células do cérebro, dizem os investigadores

A ataxia de Friedreich associada a danos no ADN em células microgliais leva a um aumento da proteína PARP-1, que, uma vez inibida, enfraquece a ativação da micróglia e às deficiências no comportamento da doença, de acordo com um estudo “A deficiência de frataxina promove excesso nos danos do ADN microglial e inflamação que é salva pelo PJ34”, publicado na revista PLoS ONE.

A ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa genética e progressiva, responsável por danos no sistema nervoso e conduzindo à coordenação muscular prejudicada (ataxia). A doença é causada pela ausência da proteína frataxina e é a ataxia hereditária recessiva mais comum, com uma incidência de cerca de 1 em 50.000.

Está provado que a ataxia de Friedreich leva ao stress oxidativo e inflamação. A inflamação é observada através da ativação da microglia no cérebro dos ratos modelo e células dos pacientes. No entanto, as causas que conduzem à ativação microglial e à produção de mediadores inflamatórios são mal compreendidas.

Os investigadores debruçaram-se sobre esta questão e investigaram como a deficiência de frataxina ativa a microglia, se há um estímulo inflamatório localizado no cérebro aumentando a resposta das células microgliais em ratos modelo de ataxia de Friedreich, e, finalmente, se os tratamentos anti-inflamatórios param a progressão da doença.

Os investigadores verificaram que o tratamento introcerebral com LPS, para induzir a inflamação, conduz à ativação da microglia reforçada no cérebro de ratos com ataxia de Friedreich, quando comparados com os controlos. Além disso, a deficiência de frataxina provoca um aumento dos danos oxidativos e a regulação positiva de proteínas relacionadas com a reparação de danos do ADN na microglia destes animais.

O fenótipo da ativação da microglia foi ainda aumentado quando aos ratos mutantes foi administrada uma combinação de angiotensina II e de LPS (angiotensina II é um péptido vasoactivo importante e altamente pró-inflamatório). A administração conduziu a um aumento na inflamação e em ambos os défices comportamentais e neurodegenerativos em relação aos ratos de controlo. Estes efeitos prejudiciais foram mediados pela ativação microglial da proteína PARP-1 (não regulada, em resposta a danos no ADN), com a utilização de um inibidor específico desta proteína, o PJ34, enfraquecendo tanto a ativação glial como as deficiências comportamentais específicas da ataxia de Friedreich.

Estes resultados mostram que a ataxia de Friedreich está associada a novo mecanismo neuroinflamatório mediado através de danos no ADN específico da microglia, especificamente por indução de PARP-1. Portanto, a inibição da indução microglial de PARP-1 pode trazer benefícios terapêuticos para pacientes com ataxia de Friedreich.

(artigo traduzido)

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2016/03/31/frataxin-deficiency-promotes-excess-microglial-dna-damage-and-inflammation-that-is-rescued-by-pj34/