A ataxia SYNE1 é uma ataxia recessiva comum com grandes características não-cerebelosas: um estudo multicêntrico em grande escala
Matthis Synofzik, Katrien Smets, Martial Mallaret, Daniela Di Bella, Constanze Gallenmüller, Jonathan Baets, Martin Schulze, Stefania Magri, Elisa Sarto, Mona Mustafa, Tine Deconinck, Tobias Haack, Stephan Züchner, Michael Gonzalez, Dagmar Timmann, Claudia Stendel, Thomas Klopstock, Alexandra Durr, Christine Tranchant, Marc Sturm, Wahiba Hamza, Lorenzo Nanetti, Caterina Mariotti, Michel Koenig, Ludger Schols, Rebecca Schüle, Peter de Jonghe, Mathieu Anheim, Franco Taroni, Peter Bauer
Resumo
As mutações no gene de uma proteína de envelope nuclear sináptica (SYNE1) têm sido relatadas que provocam uma ataxia relativamente pura, lentamente progressiva cerebelosa recessiva, principalmente identificada no Quebec, Canadá. Combinando técnicas da próxima geração de sequenciamento e fenotipagem profunda (clínicas, ressonância magnética, tomografia por emissão de positrões, histologia muscular), estabelecemos a frequência, espectro fenotípico e espectro genético da SYNE1 numa triagem de 434 pacientes não-canadianos de sete centros em toda a Europa. Os pacientes foram selecionados pela sequenciação de todo o exome ou sequenciamento painel visado, proporcionando 23 famílias não relacionadas com mutações recessivas no SYNE1 (23/434 = 5,3%). Nessas famílias, foram identificadas 35 mutações diferentes, 34 delas não estavam ligadas a doenças humanas. Enquanto apenas 5/26 pacientes (19%) apresentaram o fenótipo SYNE1 clássico de ataxia cerebelosa pura ligeiramente progressiva, 21/26 (81%) exibiram características adicionais, incluindo características neuro-motoras em 15/26 (58%). Em três pacientes, a disfunção respiratória foi parte do início precoce do fenótipo neuromuscular multissistémico com retardação mental, levando à morte prematura na idade de 36 anos num deles. A tomografia de emissão de positrões confirmou hipometabolismo em regiões extra-cerebelosas, como o tronco cerebral. A biópsia muscular mostrou, de forma confiável, a coloração do SYNE1 severamente reduzida ou ausente, indicando o seu uso potencial como um indicador não-genético para as mutações do SYNE1 subjacentes. Os nossos resultados, que apresentam a maior série sistemática de pacientes com SYNE1 e mutações fora do Canadá, revêm a visão de que a ataxia SYNE1 provoca principalmente ataxia cerebelosa recessiva relativamente pura e que é em grande parte limitada ao Quebec, Canadá. Em vez disso, fenótipos complexos com uma vasta gama de disfunções neurológicas e não neurológicas extra-cerebelosas são frequentes, incluindo, em particular disfunções neuro-motoras e do tronco cerebral. O curso desta doença neurodegenerativa multissistémica pode ser fatal, incluindo a morte prematura devido à disfunção respiratória. Com uma frequência relativa de ~ 5%, a SYNE1 é uma das ataxias recessivas mais comuns em todo o mundo.
(artigo traduzido)
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