Estudo sobre a AF localiza níveis de frataxina nas células não afetadas por intervenções
Relatório que mostra que os
modificadores não aumentaram as quantidades de proteína madura, poderia afetar
futuras investigações
A Pfizer publicou um estudo
com implicações potencialmente importantes para os futuros alvos terapêuticos do
tratamento da ataxia de Friedreich (AF). O estudo, intitulado "Perturbação de redes celulares proteostásicas
identifica as vias que modulam o precursor e que intermediam, mas não níveis
maduros de frataxina", foi conduzida através da Unidade de
Investigação de Doenças Raras da Pfizer e publicado em Scientific
Reports da Natureza.
Através da sua Unidade de
Investigação de Doenças Raras (RDRU), uma divisão do Centro de Desenvolvimento
e Investigação Mundial da Pfizer, a empresa está a colaborar com académicos e
empresas comerciais para desenvolver novos medicamentos e terapias. A AF é uma
doença hereditária rara causada por defeitos no gene frataxina (FXN). A
fisiopatologia da proteína frataxina resultante, que contribui para a
progressão da doença, foi alvo deste estudo.
Os investigadores utilizaram
técnicas de laboratório, tais como transferência Western e imunoprecipitação
para linhas de células e células derivadas de pacientes com AF para compreender
como a via da ubiquitina proteassomática (UPP), um mecanismo primário para a
degradação de proteínas em células de mamíferos, afeta a produção de frataxina
anómala.
Os resultados mostraram que,
apesar da UPP e outros moduladores de degradação de proteínas no interior das
células ter efeitos variáveis sobre o FXN, as vias não podem ser moduladas através
de intervenções químicas para influenciar de forma significativa o nível de
frataxina numa célula. Esta descoberta foi confirmada quando os dados mostraram
que os modificadores químicos e genéticos não tinham um efeito variável nas
células de doentes que continham quantidades mais baixas de FXN. Uma descoberta
interessante foi que muitos dos modificadores utilizados alteraram a quantidade
total de frataxina dentro das células, mas não os níveis completos de proteína
madura. Esta é uma descoberta importante porque permite que os cientistas
concentrem as investigações futuras não nos níveis exatos de frataxina dentro
das células - estes resultados mostram este não é um fator contribuinte
significativo - mas noutros fatores associados à doença.
"Os nossos dados
indicam que processamento do FXN é um processo delicado que pode ser modulado
por perturbações genéticas e químicas da proteostase. As mudanças no FXN total
são impulsionadas por mudanças nas formas do precursor FXN (pFXN) e do
intermediário FXN (iFNX) cujas funções e abundância nos tecidos não é clara. É
importante notar que os kits de quantificação comerciais do FXN medem os níveis
totais de FXN utilizando anticorpos que têm como alvo epitopos no FXN maduro
(mFNX), que são compartilhados com o pFXN e o iFXN", escreveram os
autores.
Quanto ao potencial dos
novos alvos terapêuticos, os autores concluem, "No contexto da descoberta
de medicamentos para a FRDA (ataxia de Friedreich), um aumento nos níveis
totais do FXN induzidos pela pequena molécula de tratamento não implica
necessariamente níveis elevados de mFXN. Enquanto que um corpo substancial de
evidências mostra que o mFXN é funcional, não fica claro se o iFXN é
simplesmente um processamento intermédio ou se compartilha funções com o mFXN".
(artigo traduzido)
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