Descoberto mecanismo molecular responsável por doença neurodegenerativa

Danos, degeneração ou perda de neurónios na região do cérebro que controla a coordenação muscular (cerebelo), resulta em ataxia. Os sintomas incluem perda de coordenação voluntária dos movimentos musculares e aparecimento de alterações da marcha, perda de equilíbrio e problemas na fala.

As ataxias cerebelosas são distúrbios degenerativos progressivos que ocorrem em adultos de forma esporádica ou que pode ser herdada dos pais. Infelizmente, a grande maioria dos casos de ataxia cerebelosa são esporádicas de natureza e o mecanismo causal para o desenvolvimento da ataxia permanece largamente desconhecido, o que, eventualmente, impede o desenvolvimento de terapia e influencia negativamente a qualidade de vida do paciente.

No entanto, quer os casos de ataxia cerebelosa esporádica, quer hereditária, exibem características fisiopatológicas comuns, tais como a degeneração específica dos neurónios cerebelosos principais; as células Purkinje. Portanto, a equipa de Smita Saxena, do Instituto de Biologia Celular da Universidade de Berna (Suíça) estabelecida para entender o mecanismo potencial envolvido no desenvolvimento da ataxia e degeneração das células Purkinje na ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), uma doença rara, incurável, neurodegenerativa hereditária que pode ser modelada em ratos.

Juntamente com a autora Céline Ruegsegger, foi realizada uma triagem baseada em proteínas de células Purkinje para identificar as mudanças que ocorrem nestes neurónios no momento do aparecimento da ataxia. A equipa descobriu alterações largamente espalhadas nas proteínas que funcionam na sinapse e identificaram uma proteína sináptica Homer-3 que está presente principalmente em sinapses nas células Purkinje a ser reduzida.

Além disso, descobriram que a diminuição da Homer-3 estava relacionada com a alteração numa importante via de sinalização; mTORC1. Esta via de sinalização foi responsável pela regulação da expressão de proteínas sinápticas como a Homer-3. Saxena e sua equipa descobriram um mecanismo celular no cerebelo de ratos com SCA1 que tem como alvo especificamente a degeneração das células Purkinje e os resultados apresentam um futuro promissor alvo terapêutico. O estudo foi publicado na revista científica «Neuron».

A equipa investigou a razão da sinalização mTORC1 ter sido alterada nas células Purkinje do cerebelo e não em outras regiões do cérebro. Ao medir o estado de ativação das células Purkinje, descobriram que a sinalização mTORC1 prejudicada foi devido a defeitos no circuito neuronal associado à célula Purkinje, envolvendo principalmente as fibras de escalada.

"Neste contexto, a identificação das alterações relacionadas com o circuito que desempenham um papel importante na determinação das alterações patológicas nas células Purkinje é importante para entender como funciona o mecanismo da doença e alvos componentes vulneráveis ​​em neurónios definidos; neste caso células Purkinje ", afirma Saxena.

A reposição da expressão da Homer-3 pode melhorar os sintomas e atrasar a patologia

Após a identificação da Homer-3 como sendo reduzida no início do curso da doença, Céline Ruegsegger e Saxena tentaram estabelecer o seu papel causal no desenvolvimento da doença. Usando uma abordagem de terapia genética, reintroduziram a expressão Homer-3 em células Purkinje de ratos com SCA1. Isto abrandou o desenvolvimento da ataxia, melhorou os sintomas associados com perda de coordenação motora e equilíbrio, e restaurou a funcionalidade das células Purkinje.

"Curiosamente, já se sabe há algum tempo que as alterações na sinalização mTORC1 no cerebelo durante o desenvolvimento está associado ao comportamento autista e desordem intelectual", disse Saxena. "No nosso estudo, a nova descoberta é que as vias de sinalização semelhantes também podem estar envolvidas nas doenças degenerativas associadas cerebelosas adultas, tais como a SCA1. Este é um importante passo em frente na compreensão do processo envolvido em distúrbios do desenvolvimento e degenerativos e identifica um potencial novo alvo terapêutico para o futuro."

(artigo traduzido)

Fonte: http://medizin-aspekte.de/molecular-mechanism-responsible-for-a-neurodegenerative-disease-discovered