Mutação no ADN induzida pelas repetições na ataxia de Friedreich
Uma longa sequência de
repetições no ADN são a base molecular para a ataxia de Friedreich. O início do
primeiro intrão do FXN, o gene que codifica a proteína frataxina, tem um número
anormalmente grande de repetições GAA em pacientes com ataxia de Friedreich, em
comparação com indivíduos normais. Um grande conjunto de evidências que mostra
repetições de ADN aumenta a probabilidade de mutações em torno de segmentos de
ADN, em parte devido à instabilidade cromossómica das mutações de repetição, e
este fenómeno é denominado mutagénese induzida por repetição (RIM).
O Dr. Shah Kartik e o Dr.
Sergei Mirkin no Departamento de Biologia da Universidade Tufts (EUA) estão a
trabalhar para entender a RIM. Eles recentemente reviram os dados experimentais
que suportam a base científica da RIM no artigo, "O Lado Oculto das
Repetições de ADN Instáveis: Mutagénese à Distância", que foi publicado
na revista DNA Repair.
Concentrando-se
especificamente nas repetições GAA na ataxia de Friedreich, a RIM pode ocorrer,
pelo menos, três vezes mais frequentemente em células derivadas de pacientes
com ataxia de Friedreich. O número de unidades de repetição também faz a
diferença: a duplicação do número de repetições aumenta a taxa de mutação 100
vezes. Estas mutações geralmente vêm na forma de alterações de nucleotídeos
únicos que estão dentro de um quilobase das repetições em qualquer direção.
Mais do que apenas o ADN
repetir-se, pode afetar a taxa de RIM. Polimerases de ADN que leem e sintetizam
ADN podem levar a mutações RIM em torno das repetições GAA. As RIM relacionadas
com as repetições GAA são mais frequentemente causadas por polimerase zeta.
Para tomar nota, a
deficiência de frataxina é devido em grande parte à macro mudanças no ADN
resultantes de repetições GAA. As unidades de repetição podem formar estruturas
que bloqueiam o alongamento da transcrição, um passo necessário que antecede a
síntese de proteínas. No entanto, pela compreensão dos mecanismos por trás da
RIM relacionados com as repetições GAA, os investigadores podem ser capazes de
explorar técnicas de engenharia genética para desenvolver novos tratamentos
para a ataxia de Friedreich.
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