Definindo as vias que regulam os níveis da proteína poliglutamínica na DMJ/SCA3
Maria do Carmo Pereira
da Costa, Ph.D.
Universidade do
Michigan, Ann Arbor, MI, EUA
Apesar dos muitos avanços
que têm sido feitos para o entendimento das doenças poliglutamínicas (poliQ),
nenhum tratamento preventivo está ainda disponível para este grupo de doenças
neurodegenerativas fatais, que incluem a doença de Machado-Joseph (DMJ), também
conhecida como ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3). Na DMJ e outras doenças
poliQ a proteína mutante tóxica acumula-se. Assim, uma estratégia terapêutica
simples é a de reduzir os níveis do gene mutante ou proteína codificada.
O objetivo desta proposta é
identificar as vias moleculares que modulam os níveis da polyQ ATXN3 expandida,
a proteína tóxica que causa a DMJ. Procuro compreender a biologia da ATXN3, em
particular a sua estabilidade celular e depuração, com o objetivo a longo prazo
de manipular vias celulares específicas para reduzir os níveis da ATXN3 tóxica,
como uma terapia potencial para a DMJ. Recentemente rastreei o genoma humano
completo (18.110 genes) para genes que modulam a ATXN3 mutante em abundância
nas células. Com base neste dados de todo o genoma e usando bioinformática
proponho selecionar um grupo de genes candidatos para posterior validação num
modelo de célula independente da DMJ. Usarei, então, abordagens farmacológicas
e/ou genéticas para validar adicionalmente vias moleculares que regulam a
abundância da ATXN3 mutante no cérebro utilizando ratos que são modificados
para expressar o gene mutante humano completo. Os estudos propostos vão fazer
avançar o conhecimento sobre como as células lidam com esta importante proteica
ataxia e identificar novos alvos celulares para uma terapia potencial para doentes
com DMJ.
(esta
investigação vai receber um financiamento da NAF, conforme notícia de 13 de
abril de 2015 - http://artigosataxiashereditarias.blogspot.pt/2015/04/investigacoes-sobre-ataxia.html)
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