Ataxias hereditárias

São ataxias que, como o nome sugere, são herdadas e, embora o sintoma dominante seja a ataxia, geralmente há outros sintomas acompanhantes, alterando outras estruturas do sistema nervoso (gânglios da base, tronco cerebral, medula espinhal ou nervos periféricos).

Os mecanismos hereditários podem ser:

·         Autossómico dominante

·         Autossómico recessivo

A classificação genómica foi substituída, nos últimos tempos, pelas classificações acima mencionadas.

Existem várias formas clínicas, mas só se irão listar as mais importantes.

1) Ataxias autossómicas dominantes

As características mais frequentes e principais de cada um dos síndromas:

SCA 1. Anteriormente conhecida como ataxia olivopontocerebelosa.

Manifesta-se no começo ou em plena idade adulta.

Aparece uma ataxia progressiva no tronco e extremidades.

Há uma óbvia lentidão dos movimentos voluntários.

Diminuição do equilíbrio. Disartria (dificuldade em pronunciar as palavras) silabeante.

Rigidez muscular e, ocasionalmente, tremor parkinsoniano.

São frequentes as alterações do esfíncter.

Paralisia oculomotora e/ou paralisia facial, ou seja, paralisia dos movimentos oculares ou faciais

Às vezes, uma demência leve está associada.

Na Ressonância Magnética é evidente a atrofia cerebelosa.

SCA 2. Este fenótipo clínico foi descoberto em cubanos e em hindus.

A idade de início varia entre os 2 e os 65 anos.

Os sintomas são variados e incluem:

Movimentos oculares lentos.

Rigidez parkinsoniana.

Ataxia.

Disartria.

Espasticidade leve.

SCA 3 ou doença de Machado-Joseph (DMJ).

É a ataxia hereditária autossómica dominante mais comum.

Inicialmente detetada em portugueses e seus descendentes em Nova Inglaterra (EUA) e Califórnia (EUA).

Existem três tipos:

Tipo I (Tipo esclerose lateral amiotrófica (ELA)-parkinsonismo-distonia)

Aparece nos primeiros 20 anos de vida.

Há fraqueza e espasticidade nos membros, especialmente nos inferiores.

Distonia rosto e pescoço, tronco e extremidades.

Marcha lenta e rígida.

Nistagmo e movimentos oculares rápidos.

Espasmos e mioclonias.

Dificuldade em engolir e falar devido à espasticidade na faringe   .

Tipo II (Tipo atáxico)

Aparece entre os 20 e os 40 anos.

A ataxia e a disartria são visíveis.

É a forma mais comum da doença.

Paralisia ocular.

Espasmos faciais e da língua.

Tipo III (Tipo ataxia-amiotrofia)

Manifesta-se entre os 50 e os 70 anos.

Há uma marcha atáxica e disartria acentuadas.

Atrofia distal por neuropatia periférica.

Défice sensorial distal evidente.

No geral, nesta doença (SCA3), os sintomas continuam a piorar até levar à morte dentro de 15 anos, desde o início, especialmente em pacientes com os tipos I e II.

Fonte: http://www.tumedicoaltelefono.es/ataxias-hereditarias/

"Atrofia cerebelosa cortical" vai encolhendo na era do sequenciamento da próxima geração

Kunihiro Yoshida, Satoko Miyatake, Tomomi Kinoshita, Hiroshi Doi, Yoshinori Tsurusaki, Noriko Miyake, Hirotomo Saitsu e Naomichi Matsumoto

A atrofia cerebelosa cortical (CCA) indica uma ataxia degenerativa não-hereditária de etiologia desconhecida. Esta entidade é muitas vezes referida como atrofia cerebelosa cortical de início tardio, ataxia cerebelosa idiopática esporádica ou ataxia de início adulto esporádica de etiologia desconhecida. O diagnóstico de CCA deve cumprir os seguintes critérios: ataxia progressiva; início da doença depois de 20 anos de idade; nenhuma instalação aguda ou subaguda da doença; história familiar informativa e negativa, ou nenhuma evidência duma mutação genética causadora; nenhuma causa sintomática estabelecida; e não possível ou provável atrofia sistémica múltipla. Em suma, o diagnóstico de CCA deve ser feito por exclusão de causas adquiridas e genéticas de ataxia, bem como atrofias sistémicas múltiplas.

De acordo com a secretaria japonesa de "doenças incuráveis​​" administrada pelo Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão, o número total de pacientes com ataxia espinocerebelosa, excluindo a atrofia sistémica múltipla, eram de 25.477, no ano fiscal de 2012 Com base nos dados publicados por Tsuji et al., o número estimado de CCA é de aproximadamente ~10.000 no presente. No entanto, é muito improvável que esses pacientes preenchessem os critérios de diagnóstico mostrado acima, porque a história da família muitas vezes não era totalmente informativa, e os testes genéticos não eram obrigatórios para entrar no registro. Portanto, acredita-se que a CCA é um grupo heterogêneo de distúrbios atáxicos. Relatórios anteriores indicaram que ~2-20% dos pacientes com diagnóstico de CCA foram confirmados através de testes genéticos como tendo mutações num dos genes causadores de ataxias cerebelosas autossómicas dominantes. Na verdade, 11 pacientes (15,1%) da nossa coorte de 73 pacientes atáxicos sem uma história familiar aparente tinham conhecidas mutações genéticas (SCA6: 3; SCA31: 4; DMJ/SCA3: 2; SCA2: 1 e DRPLA: 1). Além disso, utilizando sequenciamento da última geração, agora é possível identificar variantes causadoras de doenças muito raras.

Recentemente, identificamos uma nova mutação ANO10 num paciente CCA, usando sequenciamento da última geração. Ele era um homem de 66 anos, de nacionalidade japonesa, que desenvolveu instabilidade da marcha e disartria aos 41 anos. A sua mãe e o seu pai faleceram aos 94 anos e 78 anos, respetivamente, mas informações confiáveis ​​sobre a sua consanguinidade não foram obtidas. Ambos foram identificados como não tendo ataxia de marcha ou disartria durante a sua vida. Ele tinha dois irmãos e dois filhos, todos eles não estando afetados. Desde que ele se apercebeu de distúrbios na marcha e na fala, os seus sintomas atáxicos progrediram muito gradualmente. Ele reformou-se do seu trabalho como professor com a idade de 55 anos, por causa da ataxia debilitante. No momento, ele está numa cadeira de rodas e não pode levantar-se sem se segurar a algo por causa da severa ataxia do tronco. Exames neurológicos revelaram aumento dos reflexos profundos com um sinal de Babinski bilateral positivo, além de ataxia cerebelosa. Deficiência intelectual, parkinsonismo ou movimentos involuntários não foram observados. Desperdício muscular e diminuição da sensibilidade da vibração em membros inferiores foram anotados. As imagens da ressonância magnética (RM) aos 64 anos indicava atrofia cerebelosa, mas não do tronco cerebral ou atrofia cerebral (Figuras 1a e b). Lesões anormais de intensidade elevada não foram observadas, tanto em regiões supratentoriais, como em subtentoriais. O teste genético usando ADN genómico obtido de leucócitos do sangue periférico, não revelou quaisquer mutações conhecidas para ataxias cerebelosas autossómicas dominantes (SCA1, SCA2, DMJ/SCA3, SCA6, SCA7, SCA12, SCA17, DRPLA e SCA31).

Figura 1.

As imagens da ressonância magnética aos 64 anos mostram atrofia cerebelosa, sem atrofia do tronco cerebral ou pedúnculo cerebelar médio. O sinal cross bun quente não é observado (a: TR (tempo de repetição) 4.427,49 / TE (tempo de eco) 100; b: TR 4.961,44 / TE 90). Uma mutação modular homozigótica (c.493_494dup: p.Ile166Alafs * 3) no ANO10 é indicada (c).As setas vermelhas indicam duplicação GG no paciente.

Este paciente chamou a nossa atenção porque a consanguinidade de seus pais não era totalmente informativa, deixando em aberto a possibilidade de ele ter uma das raras ataxias cerebelosas autossómicas recessivas. Para explorar ainda mais para a causa genética da sua ataxia, realizamos o sequenciamento completo ao exome. O ADN genómico foi capturado usando um kit v5 SureSelect Humano All Exon (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EUA) e sequenciado num HiSeq2000 com 101 bp emparelhado (Illumina, San Diego, CA, EUA). A análise de imagens e chamadas de base foram realizadas pelo software de controlo de sequência de análise em tempo real e software CASAVA v1.8 (Illumina). As leituras foram alinhadas para GRCh37 com Novoalign (http://www.novocraft.com/). Duplicados de PCR foram removidos usando Picard (http://picard.sourceforge.net/). As variantes foram chamadas pelo Toolkit Análise do Genoma (http://www.broadinstitute.org/gatk/) e anotada usando ANNOVAR (http://www.openbioinformatics.org/annovar/) após a exclusão das variantes comuns registradas na base de dados comum dbSNP135 (frequência do alelo menor, maior ou igual a 0.01). A profundidade média da cobertura do sequenciamento completo do exome foi de 92,6 ×, e mais de 93,1% do total de sequência da codificação dos genes RefSeq conseguiu uma profundidade de leitura 20 ×. Obtivemos proteínas de alteração raras e chamadas variantes após a filtragem contra 575 exomes de controlo. Uma nova mutação modular homozigótica (c.493_494dup: p.Ile166Alafs * 3) no ANO10, confirmada pelo sequenciamento Sanger, foi identificada (Figura 1c). A sua condição foi diagnosticada como ataxia espinocerebelosa autossómica recessiva tipo ataxia 10 (SCAR10, OMIM 613728). Esta é a sexta mutação identificada no ANO10 até agora, e este caso é o segundo no Japão após o paciente relatado por Maruyama et al. O nosso caso foi clinicamente bastante semelhante ao seu caso, com ambos apresentando o puro fenótipo cerebeloso de início tardio.

Especulamos que ele poderia ter CCA típica quando veio ao nosso hospital aos 46 anos. Ele cumpria os critérios clínicos para a CCA e os testes genéticos descartavam ataxias cerebelosas autossómicas dominantes conhecidas com as repetições das expansões e SCA31. Agora, a situação mudou. O sequenciamento completo do exome permitiu a identificação de mutações causadoras de doenças raras, mesmo em pacientes aparentemente esporádicos. Portanto, precisamos de chamar a profundidade dos testes genéticos em questão com mais cuidado quando discutimos se o paciente preenche os critérios da CCA. Como o custo do desempenho do sequenciamento da próxima geração está a melhorar, a definição precisa de CCA visando o teste genético está a tornar-se cada vez mais difícil. Um número significativo de pacientes com CCA será provado terem mutações estáticos ataxias cerebelosas autossómicas dominantes raras ou ataxias cerebelosas autossómicas recessivas com esta técnica num futuro próximo, se forem testados. Agora, devemos reconhecer com mais rigor que um diagnóstico provisório de "CCA" inclui muitas causas genéticas diferentes.

Fonte: http://www.nature.com/jhg/journal/vaop/ncurrent/full/jhg201475a.html

Uma doença genética à espera de reconhecimento – Ataxia espinocerebelar tipo 1 (SCA1)

A ataxia espinocerebelar tipo 1 (SCA1) é uma doença genética, causada por uma mutação no gene ATXN1.

É hereditária de uma forma autossómica dominante, o que significa que cada criança de um progenitor afetado tem 50% de hipóteses de herdar a mutação genética. Todos nós temos duas cópias do gene ATXN1, que dentro desse gene, possuímos um número de repetições de sequências triplas.

Quando o número de repetições de sequências triplas é acima de 39, a pessoa vai desenvolver sintomas de SCA1. Isto é chamado uma repetição tripla e o número destas repetições vai determinar se uma pessoa vai desenvolver sintomas ou não. A maioria daqueles com 39 ou mais repetições, vai desenvolver sintomas.

A SCA1 é uma doença neurodegenerativa progressiva.

Os primeiros sintomas incluem distúrbios da marcha que levam a dificuldades com o equilíbrio, fala arrastada, dificuldades em engolir, problemas oculares e reflexos bruscos. Com a progressão dos sintomas, os pacientes vão ter dificuldades com os movimentos oculares e alguns vão ter depressão clínica.

Nas fases mais avançadas, os indivíduos afetados vão desenvolver rigidez, coréia (movimentos involuntários) e dificuldades cognitivas (capacidades verbais, memória, deterioração das funções executivas). Com o avançar da doença, torna-se mais difícil engolir, podendo levar à asfixia.

O aparecimentos dos sintomas é mais comum entre os 30 e 40 anos e o tempo desde o aparecimento dos sintomas até à morte é de, aproximadamente, 10 a 30 anos. A principal causa de morte é falha respiratória.

Embora rara, tem sido vista uma forma juvenil de SCA1 e existe uma relação entre o tamanho da repetição e a idade do aparecimento dos sintomas, assim como da sua severidade. Contudo, não é possível prever, numa base individual, qual a idade do aparecimento dos sintomas.

Semelhante a outras doenças neurológicas de “repetição”, há evidências de antecipação, o que significa que o aparecimento da SCA1 pode ser mais cedo em gerações subsequentes.

Não há cura, mas os sintomas podem ser geridos até certo ponto. São usadas ajudas para mobilidade para o equilíbrio e, eventualmente, são usadas cadeiras de rodas. A terapia de fala e o uso de aparelhos para a comunicação vão ajudar a fala arrastada e a dificuldade em engolir. Podem ser feitas adaptações domésticas para ajudar a realização das atividades diárias, mas as casas requerem uma conversão para nela viverem deficientes físicos. É usada medicação para tratar problemas associados, tais como depressão, dor, problemas de bexiga (urgência em urinar) e espasticidade (contração e rigidez) dos membros. Os indivíduos afetados irão ficar totalmente dependentes dos cuidados de terceiros.

Fonte: http://www.hfea.gov.uk/7246.html