3 de maio de 2016

NAF apoia estudo que explora os defeitos mitocondriais no músculo esquelético na ataxia cerebelosa 2


A NAF recentemente atribuiu quatro bolsas de bolsas de pós-doutoramento que abrangem vários aspetos da investigação sobre a ataxia. Num projeto com foco na ataxia cerebelosa autossómica recessiva 2, Pankaj Kumar Singh no Instituto Genético de Biologia Molecular e Celular, França, explora como os defeitos mitocondriais contribuem para os mecanismos da doença no músculo esquelético, na esperança de identificar um alvo terapêutico na ataxia cerebelosa tipo 2. 

Dr. Singh é um dos quatro investigadores a receber apoio, e o seu trabalho será centrado num rato sem Adck3, o gene subjacente a este tipo de ataxia. O rato, recentemente criado no laboratório do Dr. Singh, apresenta muitas das características de ataxia cerebelosa 2, incluindo ataxia e intolerância ao exercício leve. Estes ratos também têm um defeito mitocondrial que é particularmente evidente nos músculos esqueléticos. 

Com base em semelhanças com uma proteína em leveduras, os investigadores acreditam que a proteína Adck3 é um fator nas mitocôndrias, que joga um papel na síntese da coenzima-Q, mas pouco se conhece sobre os mecanismos moleculares da proteína na ataxia cerebelosa 2. 

As mitocôndrias são as produtoras principais de energia do corpo, convertendo nutrientes em energia utilizando uma série de eventos oxidativos complexos. Devido ao seu papel essencial para o metabolismo, mitocôndrias disfuncionais estão ligadas a uma variedade de doenças. Uma das consequências da incapacidade das mitocôndrias para executar o seu trabalho é um consumo de oxigénio reduzido, emparelhado com um aumento do metabolismo anaeróbico, levando à intolerância ao exercício - uma característica da ataxia cerebelosa 2. 

Dr. Singh coloca a hipótese de que a intolerância ao exercício, tanto em pacientes como em ratos deficientes em Adck3, seja uma consequência da disfunção mitocondrial no músculo esquelético. 

O projeto tem o objetivo ambicioso de identificação de um alvo molecular - ligado ao défice mitocondrial no músculo esquelético - que pode ser manipulado para aliviar os sintomas e melhorar o desempenho do exercício no rato modelo. Tais achados seriam uma contribuição promissora para potenciais tentativas de desenvolvimento de medicamentos para a ataxia cerebelosa tipo 2. 

projeto do Dr. Singh também pretende explorar as vias moleculares no cerebelo afetadas pela falta de Adck3 nesses ratos. Essas vias estão provavelmente ligadas à disfunção cerebelosa na ARCA2, e sua identificação pode fazer avançar a compreensão atual deste tipo de ataxia. 


NAF  National Ataxia Foundation (Fundação Nacional da Ataxia, EUA) 


(artigo traduzido) 


29 de abril de 2016

Ataxia espinocerebelosa tipo 7

Sigla: SCA7 
Sinónimos : Ataxia com retinopatia pigmentar  
síndroma cerebeloso - maculopatia pigmentar 
Prevalência: 1-9 / 1000000 
Hereditariedade: autossómica dominante 
Idade de início : Infância  
Adolescência  
Idade adulta  
Velhice 
 

Resumo 
A ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7), é atualmente a única forma conhecida de ataxia cerebelosa autossómica dominante tipo 2 (ADCA2; qv), e é uma doença neurodegenerativa caracterizada por ataxia progressiva, alterações do aparelho locomotor, disartria, disfagia e degeneração da retina que leva à cegueira progressiva. 
prevalência da SCA7 a nível mundial estimada é inferior a 1 / 100.000 e acredita-se ser responsável por entre 2% e 4% de todas as formas de SCA (até 7% em populações asiáticas). Em algumas populações, como a escandinava ou sul-africana foi descrita uma prevalência mais elevada. 
O início clínico da SCA7 geralmente ocorre entre a segunda e a quarta década de vida, mas pode variar desde a infância até a sexta década de vida. As manifestações que ocorrem na primeira infância e na infância incluem fraqueza muscular, comprometimento, hipotonia, má nutrição, atraso no crescimento e regressão das habilidades motoras. Alterações na acuidade visual e visão de cores (tritanopia) podem ser os primeiros sintomas da doença, especialmente em pacientes com início clínico mais precoce. Nos casos em que os sintomas iniciais aparecem antes da adolescência, a doença progride muito mais rapidamente e pode conduzir a cegueira, em poucos anos. Em casos de surgimento da doença na idade adulta, as manifestações incluem dismetria, má coordenação e adiadocoquinesia, com uma progressão para uma grave disartria, disfagia e perda de controlo motor. Os sintomas visuais (cegueira noturna, fotofobia, visão de cores anómala e de acuidade visual central) podem preceder, acompanhar ou seguir a ataxia cerebelosa nos casos de SCA7 de início na idade adulta, mas o curso da doença é mais lento, e cegueira ocorre após 10 ou mais anos desde o primeiro aparecimento dos sintomas. Em alguns casos, também se observa a psicose e transtorno cognitivo. Ao longo do tempo, os pacientes acabam acamados. 
SCA7 é causada por um trinucleótido CAG no gene ataxina 7 (ATXN7) (3p21.1-p12). Esta mutação causa a degeneração das células da retina, cerebelo e tronco cerebral. Além disso a expansão da repetição CAG está associada a um início mais grave mais e precoce da doença. 
O diagnóstico é baseado em características clínicas (incoordenação motora progressiva e uma retinopatia mista afetando cones e bastonetes) e requer confirmação por análise genética molecular. Uma expansão do trinucleótido CAG (que atinge ou excede 36 repetições ou mais do CAG) no gene ATXN7 confirma o diagnóstico de SCA7. A ressonância magnética mostra frequentemente severa atrofia do cerebelo e tronco cerebral. Testes eletrorretinográficos revelam anormalidades nos bastonetes e cones, e exame de fundo de olho mostra alterações maculares em fases mais avançadas da doença. 
O diagnóstico diferencial inclui doenças de armazenamento de lipídios (como lipofuscinoses neuronais ceróides) e neuropatia ótica hereditária de Leber. Também é possível considerar outras formas de ataxia espinocerebelosa autossómica dominante, mas podem ser excluídas de acordo com a presença de degeneração da retina, o qual é exclusiva da SCA7. 
diagnóstico pré-natal é possível em famílias com uma mutação conhecida no ATXN7 . 
SCA7 é uma doença autossómica dominante na qual se pode observar um fenómeno de antecipação genética (início mais precoce dos sintomas nas próximas gerações). O aconselhamento genético pode informar os pais com a doença que têm 50% de hipóteses de transmiti-lo aos seus filhos. 
Não existe cura para a SCA7, mas existem tratamentos de suporte. A marcha deve ser mantida tanto quanto possível com a ajuda de bengalas e andarilhos. Eventualmente podem ser necessárias cadeiras elétricas. Deve-se ter acesso a terapia da fala e dispositivos de comunicação para pacientes com disartria. Deve-se limitar a exposição aos raios UV e usar óculos escuros para minimizar a lesão na retina. Também podem ser benéficas lentes corretivas. É essencial realizar um rastreamento ocular para monitorar a acuidade visual. A disfagia também deve ser controlada, e nos casos de doença avançada, um tubo de alimentação, a fim de reduzir o risco de pneumonia de aspiração (que é a causa mais comum de morte) pode ser necessário. 
O prognóstico depende da idade do início dos sintomas. Um início mais precoce está associado a uma evolução da doença mais grave e mais rápida. 
 

(artigo traduzido)