20/12/2017
Em crianças e adultos com
ataxia de Friedreich, uma doença hereditária que causa danos ao sistema nervoso,
uma perda de coordenação geralmente progride para fraqueza muscular e pode
envolver visão, diabetes e outros problemas ao longo de vários anos. Até agora,
imitar esses sintomas e progressão em ratos para estudos de investigação tem
sido difícil.
Investigadores da UCLA, depois
de desenvolver um rato modelo da ataxia de Friedreich que mostra sintomas
semelhantes aos dos pacientes, descobriram que muitos dos primeiros sintomas da
doença são completamente reversíveis quando o defeito genético ligado à ataxia
é revertido. As novas descobertas, que ainda precisam ser replicadas em seres
humanos, aparecem no jornal eLife.
"A maior parte da
disfunção que estávamos a ver nos ratos foi reversível mesmo depois dos ratos
apresentarem disfunção neurológica substancial", disse o Dr. Daniel
Geschwind, professor de Neurologia e Psiquiatria da UCLA, e autor principal do
novo trabalho. "Ficámos muito surpreendidos com como os ratos melhoraram
desde que assumimos que esse grau de disfunção comportamental seria devido à
perda de células"
A ataxia de Friedreich pode
começar a causar sintomas na infância ou no início da idade adulta. Provoca uma
perda de coordenação, ou "ataxia", que faz com que os pacientes
tropeçam e cambaleiam, entre outros sintomas iniciais. A doença é conhecida por
ser causada por uma mutação genética no gene FXN. A mutação leva a níveis reduzidos
da proteína codificada pelo FXN, chamada frataxina. Apesar dos médicos poderem
gerir alguns sintomas específicos, não há tratamentos atuais.
"A falta de tratamentos
para a ataxia de Friedreich tem sido frustrante para muitos e tem sido, em
parte, devido à falta de bons modelos animais da doença", disse Geschwind.
"Havia realmente uma necessidade de um rato modelo para ajudar os investigadores
a determinar as consequências da redução no corpo inteiro de frataxina".
No novo trabalho, Geschwind e
colegas desenvolveram um rato no qual o gene FXN pode ser bloqueado por uma
cadeia de ARN que é controlada por um antibiótico. Níveis mais elevados do
antibiótico levam a mais bloqueio do gene e, portanto, menores níveis da
proteína frataxina. Este sistema permitiu que os investigadores tivessem um
controle estrito sobre os níveis de frataxina ao longo da vida do rato,
deixando os ratos desenvolverem-se normalmente durante três meses antes de
administrar antibióticos para reduzir os níveis de frataxina.
Após 12 semanas com níveis
baixos de frataxina, o estudo descobriu que os ratos apresentam sintomas
semelhantes aos observados em humanos com a doença, incluindo perda de peso,
ataxia, costas curvadas e força muscular reduzida. Quando os investigadores
deixaram de dar antibióticos aos ratos doentes, deixando os níveis de frataxina
voltar ao normal, a maioria dos sintomas desapareceu.
Os resultados do estudo
sugerem que "um pouco de disfunção que está a ser observada nos pacientes,
nos primeiros anos de doença, representa uma disfunção neuronal reversível em
vez de morte celular e perda de neurónios", disse Geschwind.
Os investigadores também
usaram o rato modelo para estudar que outros genes e proteínas são
imediatamente afetados por reduções na frataxina, ajudando a apontar o caminho
para novos alvos dos medicamentos. Eles esperam continuar esta linha de
trabalho, estudando as mudanças bioquímicas que ocorrem em conjunto com a
ataxia de Friedrich. Eles também estão disponibilizando este modelo para
laboratórios académicos e comerciais que já estão a estudar medicamentos que visem
aumentar os níveis de frataxina em pacientes humanos. Nesses casos, o novo rato
modelo pode ser usado para testar a eficácia dos medicamentos.
"Este modelo fornece uma
nova via importante e potencial para o desenvolvimento terapêutico", disse
Geschwind.
Traduzido
para a APAHE em 22-12-2017, por Fátima d’Oliveira
