Regulação transcelular da rede proteostásica na ataxia espinocerebelosa tipo 3

Laura C. Bott, PhD 

Universidade Northwestern, Evanston (IL, EUA) 

A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), também conhecida como doença de Machado-Joseph, é uma doença neurodegenerativa hereditária causada por uma mutação na ataxina-3. Atualmente, não existe tratamento eficaz para esta doença e os investigadores ainda não sabem como ocorre a disfunção dos neurónios. A ataxina-3 está presente em muitos tecidos, inclusive em células que não são neurónios, e tem um papel no controle da abundância, dobramento e transporte da proteína (chamada homeostase proteica ou proteostase). A manutenção da homeostase das proteínas no corpo é essencial porque os desequilíbrios em qualquer um destes processos podem representar um perigo para a função celular e a saúde dos organismos. Planeamos estudar a homeostase das proteínas nos tecidos de vermes que foram geneticamente modificados para ter SCA3. O conhecimento detalhado de eventos específicos do tipo de célula e a regulação em tecidos não só ajudará a melhorar a nossa compreensão da doença, mas também pode levar a novos tratamentos para a SCA3 - e talvez outras doenças neurodegenerativas também. 

(Este estudo foi contemplado com uma bolsa para investigação para 2017, atribuída pela NAF – National Ataxia Foundation, EUA) 

(artigo traduzido) 

Fonte: http://www.ataxia.org/research/summaries/2017/Post_Doc_Fellowship_Awards.aspx#bott 

Alívio da inibição proteasomal como uma abordagem terapêutica para a SCA3

Jana Schmidt, PhD 

Universidade de Tuebingen, Alemanha 

A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), também conhecida como doença de Machado-Joseph (DMJ), é causada pela expansão de uma estrutura repetitiva dentro da proteína ataxina-3. 

As proteínas que são indesejadas ou não são mais necessárias para a função cerebral são marcadas nas nossas células por um certo rótulo chamado ubiquitina. A célula degrada então as proteínas marcadas com ubiquitina num processo semelhante a um triturador. Em pacientes com SCA3, este processo de degradação é perturbado, levando à acumulação da ataxina-3 expandida e outras proteínas. Estudos de tecido cerebral têm identificado coleções de proteínas como um sinal da doença em pacientes com SCA3 e também em outras doenças neurológicas. 

Para identificar os mecanismos que levaram à SCA3 e identificar formas de prevenir o aparecimento dos sintomas, geramos modelos de ratos da doença. Os nossos modelos permitem-nos estudar os processos da doença num lapso de tempo. Isso significa que os processos que necessitam de décadas para ocorrer no homem podem ser estudados num rato modelo dentro de meses. Na nossa investigação, recentemente estudamos o processo pelo qual a ataxina-3 degrada e, em seguida, foi aplicada a ratos modelos específicos. Quando impedimos que um certo tipo de rótulo de ubiquitina existisse nos ratos, observamos que estes ratos tinham muito menos agregados de ataxina-3, não tiveram a doença e não desenvolveram dificuldades nos movimentos. Isto significa que a modulação deste rótulo de ubiquitina pode ser uma estratégia terapêutica promissora na SCA3. No entanto, essas abordagens não podem ser diretamente traduzidas do rato para o homem. 

No nosso projeto, o nosso objetivo é entender melhor o que está a acontecer dentro da célula para diminuir a doença nos nossos ratos específicos. Esperamos também descobrir se e como a nossa abordagem poderia ser traduzida como uma terapia para pacientes humanos com SCA3. Uma terapia bem-sucedida ajudaria a remover a ataxina-3 tóxica causadora da doença, impedindo sua agregação e, consequentemente, o início da doença e os seus sintomas. 

(Este estudo foi contemplado com uma bolsa para investigação para 2017, atribuída pela NAF – National Ataxia Foundation, EUA) 

(artigo traduzido) 

Fonte: http://www.ataxia.org/research/summaries/2017/Young_Investigator_and_Young_Investigator_SCA_Awards.aspx#schmidt 

A testar o potencial terapêutico das células estaminais mesenquimais e o seu secretome num modelo animal da ataxia espinocerebelosa tipo 3

Patrícia Maciel, PhD 

Universidade do Minho, Braga, Portugal 

As células estaminais mesenquimais são células que vêm de vários tecidos, incluindo a medula óssea. A investigação revelou que estes tipos de células têm um grande potencial para regenerar os órgãos e tecidos danificados. Como resultado, eles estão sendo testados como agentes de terapia biológica contra doenças neurodegenerativas. Embora o efeito das células tenha sido estudado em várias doenças neurodegenerativas - incluindo ataxias - com resultados promissores, não foram feitos estudos pré-clínicos para a ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), também conhecida como doença de Machado-Joseph (DMJ). 

O objetivo deste projeto é estudar a eficácia do uso das células estaminais mesenquimais ou produtos biológicos derivados destas células para o tratamento da SCA3/DMJ. Para esta investigação, vamos avaliar o efeito a curto e longo prazo destes tratamentos em ratos que têm SCA3/DMJ e têm deficiências no movimento. Os testes irão medir o equilíbrio, a força e a coordenação do movimento. Cerca de 6 meses após as células estaminais ou os seus produtos biológicos terem sido dados aos ratos, vamos também olhar para a eficácia do tratamento na redução da morte de neurónios em diferentes áreas do sistema nervoso do rato. Finalmente, vamos comparar diferentes protocolos, incluindo diferentes locais de injeção, para determinar qual deles tem um efeito maior. No total, os resultados desta investigação devem fornecer importantes informações de prova de conceito para estudos clínicos futuros de células estaminais mesenquimais em pacientes com SCA3/DMJ. 

(Este estudo foi contemplado com uma bolsa para investigação para 2017, atribuída pela NAF – National Ataxia Foundation, EUA) 

(artigo traduzido) 

Fonte: http://www.ataxia.org/research/summaries/2017/Pioneer_SCA_Translational_Research_Grants.aspx#maciel