Avançando o potencial terapêutico da falta de exon na ataxia espinocerebelosa tipo 3

Willeke M.C. Van Roon-Mom, PhD 

Centro Médico da Universidade de Leiden, Holanda 

A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) é uma forma hereditária de ataxia, onde a área do cérebro chamada cerebelo é mais afetada. A SCA3 é causada pela repetição em excesso de sequências CAG numa região específica do ADN. Em indivíduos saudáveis, aparecem até 51 repetições CAG, mas em pessoas com SCA3, as repetições CAG aumentam para 51 vezes ou mais. A ataxina-3 é uma proteína importante no cérebro, mas torna-se tóxica com estas repetições sobre repetições. 

A investigação da minha equipa mostrou que podemos remover especificamente a região da proteína ataxina-3 que contém a sobre-repetição usando moléculas chamadas oligonucleotídeos antisense (AONs). Ao fazer isso, somos capazes de remover diretamente a causa da SCA3 sem reduzir a quantidade de proteína ataxina-3. A manutenção dos níveis da proteína ataxina-3 no corpo é fundamental porque a ataxina-3 parece ser uma proteína importante para a função cerebral normal. Ao testar o tratamento em ratos, a utilização dos AON foi bem tolerada e eficaz. Para aproximar o tratamento aos pacientes, estaremos a testar os AONs para encontrar os que melhor se encaminham para a causa da SCA3. Também vamos testar células cultivadas para determinar se é seguro usar em seres humanos. 

(Este estudo foi contemplado com uma bolsa para investigação para 2017, atribuída pela NAF – National Ataxia Foundation, EUA) 

(artigo traduzido) 

Fonte: http://www.ataxia.org/research/summaries/2017/Pioneer_SCA_Translational_Research_Grants.aspx#mom 

Regulação transcelular da rede proteostásica na ataxia espinocerebelosa tipo 3

Laura C. Bott, PhD 

Universidade Northwestern, Evanston (IL, EUA) 

A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), também conhecida como doença de Machado-Joseph, é uma doença neurodegenerativa hereditária causada por uma mutação na ataxina-3. Atualmente, não existe tratamento eficaz para esta doença e os investigadores ainda não sabem como ocorre a disfunção dos neurónios. A ataxina-3 está presente em muitos tecidos, inclusive em células que não são neurónios, e tem um papel no controle da abundância, dobramento e transporte da proteína (chamada homeostase proteica ou proteostase). A manutenção da homeostase das proteínas no corpo é essencial porque os desequilíbrios em qualquer um destes processos podem representar um perigo para a função celular e a saúde dos organismos. Planeamos estudar a homeostase das proteínas nos tecidos de vermes que foram geneticamente modificados para ter SCA3. O conhecimento detalhado de eventos específicos do tipo de célula e a regulação em tecidos não só ajudará a melhorar a nossa compreensão da doença, mas também pode levar a novos tratamentos para a SCA3 - e talvez outras doenças neurodegenerativas também. 

(Este estudo foi contemplado com uma bolsa para investigação para 2017, atribuída pela NAF – National Ataxia Foundation, EUA) 

(artigo traduzido) 

Fonte: http://www.ataxia.org/research/summaries/2017/Post_Doc_Fellowship_Awards.aspx#bott 

Alívio da inibição proteasomal como uma abordagem terapêutica para a SCA3

Jana Schmidt, PhD 

Universidade de Tuebingen, Alemanha 

A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), também conhecida como doença de Machado-Joseph (DMJ), é causada pela expansão de uma estrutura repetitiva dentro da proteína ataxina-3. 

As proteínas que são indesejadas ou não são mais necessárias para a função cerebral são marcadas nas nossas células por um certo rótulo chamado ubiquitina. A célula degrada então as proteínas marcadas com ubiquitina num processo semelhante a um triturador. Em pacientes com SCA3, este processo de degradação é perturbado, levando à acumulação da ataxina-3 expandida e outras proteínas. Estudos de tecido cerebral têm identificado coleções de proteínas como um sinal da doença em pacientes com SCA3 e também em outras doenças neurológicas. 

Para identificar os mecanismos que levaram à SCA3 e identificar formas de prevenir o aparecimento dos sintomas, geramos modelos de ratos da doença. Os nossos modelos permitem-nos estudar os processos da doença num lapso de tempo. Isso significa que os processos que necessitam de décadas para ocorrer no homem podem ser estudados num rato modelo dentro de meses. Na nossa investigação, recentemente estudamos o processo pelo qual a ataxina-3 degrada e, em seguida, foi aplicada a ratos modelos específicos. Quando impedimos que um certo tipo de rótulo de ubiquitina existisse nos ratos, observamos que estes ratos tinham muito menos agregados de ataxina-3, não tiveram a doença e não desenvolveram dificuldades nos movimentos. Isto significa que a modulação deste rótulo de ubiquitina pode ser uma estratégia terapêutica promissora na SCA3. No entanto, essas abordagens não podem ser diretamente traduzidas do rato para o homem. 

No nosso projeto, o nosso objetivo é entender melhor o que está a acontecer dentro da célula para diminuir a doença nos nossos ratos específicos. Esperamos também descobrir se e como a nossa abordagem poderia ser traduzida como uma terapia para pacientes humanos com SCA3. Uma terapia bem-sucedida ajudaria a remover a ataxina-3 tóxica causadora da doença, impedindo sua agregação e, consequentemente, o início da doença e os seus sintomas. 

(Este estudo foi contemplado com uma bolsa para investigação para 2017, atribuída pela NAF – National Ataxia Foundation, EUA) 

(artigo traduzido) 

Fonte: http://www.ataxia.org/research/summaries/2017/Young_Investigator_and_Young_Investigator_SCA_Awards.aspx#schmidt