Comportamento clínico da ataxia espinocerebelosa tipo 12 e repetições CAG anómalas de comprimento intermediário no PPP2R2B

Resumo 

A ataxia espinocerebelosa tipo 12 (SCA12) é uma doença neurodegenerativa rara causada pela expansão repetida de CAG no gene PPP2R2B. Anteriormente, o comprimento causal das repetições de CAG atribuídas à. SCA12 era superior a 51; Entretanto, alguns relatos também descreveram a ocorrência incomum de repetições de repetição CAG de comprimento 36-51 entre pacientes de diferentes populações geográficas, com associação clínica atípica. A partir da nossa investigação sistemática da SCA12 num programa de rastreamento genético, identificamos um grande número de casos SCA12. Neste estudo, descrevemos especificamente o comportamento clínico de 18 pacientes que abrigam repetições CAG na faixa de 43-50 e comparamos o seu comportamento clínico com pacientes portadores do limiar patogénico típico de 51 repetições CAG. Sem surpresas, observou-se que as características clínicas eram semelhantes às do fenótipo SCA12 típico, com grande variabilidade na idade de início. Radiologicamente, observamos um grau variável de degeneração cérebro-cerebelosa, juntamente com alterações da substância branca que não se correlacionam com a gravidade da doença. Definimos um novo limiar patogénico de CAG-43 como patogénico para o diagnóstico da SCA12 e também descrevemos os perfis clínicos de dois portadores da expansão de CAG bialélica. Também propomos que a SCA12 pode não ser tão restrita em termos de ocorrência em outras populações geográficas ou étnicas, como era anteriormente presumido ser. 

(artigo traduzido) 

Fonte: http://brain.oxfordjournals.org/content/early/2016/11/16/brain.aww269  

Analisar as disparidades da fala na ataxia de Friedreich pode ajudar a gerir a doença

Analisar as disparidades da fala na ataxia de Friedreich usando um programa chamado Análise de Disfonia na Fala e Voz (ADSV) fornece um indicador que tem excelente sensibilidade e especificidade e poderia potencialmente ser usado como um indicador da evolução da doença, de acordo com um estudo publicado no Journal of Voice. 

Encontrar uma boa medida que possa controlar a progressão da doença e determinar a eficácia de qualquer tratamento é vital para o tratamento da ataxia de Friedreich. Segundo os autores, uma melhor compreensão da doença pode ajudar a otimizar as capacidades de comunicação, sucesso ocupacional e as interações sociais dos pacientes. 

"Para acompanhar com precisão a progressão da doença e identificar falhas específicas na produção da voz e da fala para fornecer o tratamento mais eficaz para um indivíduo com [ataxia de Friedreich], uma abordagem de análise acústica multivariada é recomendada", escreveu a Dra. Cecyle Carson e colegas. 

Para o estudo intitulado "Análises acústicas de vogais prolongadas em adultos jovens com ataxia de Friedreich”, a equipa de investigadores, liderada pela Dra. Bari Hoffman Ruddy do Departamento de Ciências da Comunicação e Distúrbios da Universidade da Flórida Central em Orlando (FL, EUA), 20 pessoas que foram diagnosticadas com ataxia de Friedreich e 20 pessoas saudáveis, ou controles. Eles então conduziram uma análise acústica de vogais prolongadas (a, i, e o) com o programa ADSV. 

Os resultados mostraram que havia diferenças significativas entre todas as vogais somente numa medida (chamada relação de fala baixa/alta) entre os grupos. Quando compararam as medidas com as vogais individuais, os investigadores encontraram diferenças significativas entre os grupos em quatro das cinco medidas para a vogal "o". 

Os investigadores também descobriram que foram capazes de identificar corretamente 95 por cento dos indivíduos no grupo de controle e corretamente classificar todos os no grupo da ataxia de Friedreich. 

"Os períodos instáveis ​​de fonação, como as iniciações da produção vocal em vogais, podem produzir sinais acústicos robustos na ataxia de Friedreich", escreveram os autores, acrescentando que a análise dos diferentes tipos de vogais é recomendada na sequência da progressão da doença. 

O uso de medidas acústicas para analisar as vogais e a fala conectada pode ser sensível mesmo a modificações graduais na função e, portanto, constitui um indicador excelente que pode fornecer evidência de mudança, como o declínio causado pela progressão ou melhora da doença como resultado do tratamento. 

(artigo traduzido) 

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2016/11/17/analyzing-speech-disparities-friedreichs-ataxia/ 

A ataxina-3 deubiquitinase da doença de Machado-Joseph regula a estabilidade e a função apoptótica do p53

Hongmei Liu, Xiaoling Li, Guozhu Ning, Shu Zhu, Ma Xiaolu, Xiuli Liu, Chunying Liu, Huang Min, Ina Schmitt, Ullrich Wüllner, Yamei Niu, Caixia Guo, Wang Qiang, Tie-Shan Tang



Resumo
Como uma enzima deubiquitinadora (DUB), os substratos fisiológicos da ataxina-3 (ATX-3) permanecem indescritíveis, o que limita a compreensão da função celular normal e do mecanismo patogénico da ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3). Aqui, identificámos o p53 como um novo substrato da ATX-3. A ATX-3 liga-se a p53 nativos e poliubiquitinados e deubiquitinada e estabiliza o p53 reprimindo a sua degradação através da via ubiquitina (Ub)-proteasoma. A deleção da ATX-3 desestabiliza o p53, resultando em deficiência da atividade e funções do p53, enquanto que a expressão ectópica da ATX-3 induz a transcrição/expressão seletiva de genes visados pelo p53 e promove a apoptose dependente do p53 em células mamíferas e no sistema nervoso central do peixe-zebra. Além disso, a ATX-3 poliglutamina (poliQ) expandida retém a maior atividade catalítica de interação e desubiquitinação para o p53 e provoca a neurodegeneração dependente do p53 mais severa nos cérebros do peixe-zebra e na substância negra “pars” compacta (SNpc) ou estriatos de um rato modelo transgénico com SCA3. As nossas descobertas identificam uma nova ligação molecular entre a ATX-3 e o p53 mediada por morte celular e fornecem uma explicação para o envolvimento direto do p53 na patogénese da doença SCA3.

Sumário dos autores
A ataxina-3 (ATX-3) é uma proteína expressa ubiquamente que mutou numa doença neurodegenerativa denominada ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3). Contém um trato de poliglutamina (poli-Q) próximo do seu terminal C, cuja expansão é conhecida por ser um fator causal para a SCA3. Sabe-se há muito tempo que a ATX-3 é uma enzima deubiquitinadora (DUB). No entanto, os substratos visados pela ATX-3 no contexto fisiológico permanecem
indescritíveis, limitando em grande medida a nossa compreensão da sua função celular e do mecanismo patogénico da SCA3. Este estudo identificou o p53 como um novo substrato da ATX-3, e a sua função é fortemente regulada pela ATX-3. A expansão PoliQ aumenta a função celular da ATX-3 na regulação do p53. Devido à interação melhorada com o p53 e à regulação positiva do p53, a ATX-3 expandida com poliQ levou a uma morte celular neuronal dependente do p53 aumentada em modelos de peixe-zebra e rato, proporcionando assim evidências claras in vivo para o envolvimento direto do p53 na patologia da SCA3. Este estudo não só estabelece uma função básica da ATX-3 mas também fornece uma explicação de como as interligações entre a ATX-3 e o p53 contribuem para a patogénese da SCA3; Portanto, é uma importante contribuição para o desenvolvimento futuro de abordagens terapêuticas para esta doença neurodegenerativa atualmente intratável.


(artigo traduzido)


Fonte: http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2000733

ANIMARTE’16

No próximo dia 22 de Novembro de 2016 (Terça-feira), na Escola Superior de Turismo e Tecnologias do Mar em Peniche (IPLeiria), vai ter lugar o Animarte, organizado pelos alunos do 3.º ano do curso de Animação Turística.
Este ano o Animarte terá uma vertente mais solidária.
Tem como objetivo dar a conhecer a APAHE, associação que visa defender e proteger os interesses das pessoas com ataxias hereditárias, alertando a sociedade para a existência desse tipo de doença e dos seus efeitos devastadores.
Também vão estar pessoas da associação no local, para esclarecer qualquer tipo de dúvidas e responder a quaisquer questões.
Para mais informações, pode consultar a página do Facebook: https://www.facebook.com/2016animarte/.
Aos promotores da iniciativa, o n/ mais sentido bem-haja.

Por favor, apoie a APAHE! Para tal, basta votar – não custa nada e demora menos de 1 minuto

No Natal de 2016, o Licor Beirão vai apoiar pelo menos uma IPSS portuguesa por distrito, e pode votar na sua preferida.

Por isso, vote na APAHE – Associação Portuguesa de Ataxias Hereditárias, NIF: 507358376.
Como cada endereço de e-mail só pode validar um voto, caso tenha mais que um endereço de e-mail, pode votar tantas vezes quantos os endereços de e-mail.
Para mais informações, visite o link: https://licorbeirao.typeform.com/to/F64hE0.

Desde já, o n/ muito obrigado.

Pacientes com ataxia de Friedreich com início juvenil têm estruturas anómalas ligadas a doença cardíaca

Os pacientes com ataxia de Friedreich mais jovens têm uma montagem anómala de estruturas cardíacas chamadas de discos intercalados (ICD) que impedem a transmissão adequada de sinais entre as células do músculo cardíaco e que contribuem para a doença cardíaca.

O estudo "A importância dos discos intercalados na patogénese da cardiomiopatia de Friedreich", publicado no Journal of Neurological Sciences, sugere que a terapia de reposição da frataxina poderia possivelmente consertar as estruturas para restabelecer comunicação suficiente e conexões entre as células do músculo cardíaco.

A cardiomiopatia, ou músculos doentes do coração, é a causa mais frequente de morte em pacientes com ataxia de Friedreich. Esta anomalia, assim como aquelas que são vistas no músculo esquelético, é causada pela falta de frataxina, e os investigadores estudaram as alterações anatômicas, celulares e moleculares em grande detalhe.

Mas uma estrutura - o disco intercalado - recebeu relativamente pouca atenção. Os discos intercalados conectam as células individuais do músculo cardíaco umas com as outras, de modo que quando um sinal para contrair atinge uma célula, ele se espalha rapidamente, permitindo que todas as células se contraiam de forma sincronizada. Os discos mantêm estruturas moleculares que permitem que os iões passem enquanto se ligam firmemente as células.

Investigadores do Centro Médico de Assuntos Veteranos de Albany (NY, EUA) e da Faculdade de Medicina de Albany, em Nova Iorque (EUA), analisaram o tecido cardíaco de 18 pacientes falecidos e 12 controlos que morreram de causas não relacionadas.

A idade de morte variou de 10 a 87 anos para os doentes e idades semelhantes nos controlos.

Os investigadores descobriram que em pacientes com ataxia de Friedreich de início juvenil, os discos intercalados eram maiores do que o normal e tinham uma aparência irregular. Em vez da forma normal de uma linha ligeiramente curvada, as análises mostraram discos que tinham uma aparência mais em ziguezague, com alguns discos não totalmente formados e outros duplicados.

As proteínas que compõem os desmossomas e as junções das lacunas - os complexos moleculares que mantêm as células unidas e comunicando - também foram anomalamente distribuídas. Uma das proteínas foi comumente encontrada na membrana plasmática que reveste as células além da presença irregular no disco intercalado.

Em contraste, dois pacientes com início tardio da doença que sobreviveram por muito tempo não tiveram a doença cardíaca nem aparência anómala dos discos intercalados.

"O mecanismo específico pelo qual a deficiência de frataxina causa a incompatibilidade do ICD e das fibras cardíacas hipertróficas na [ataxia de Friedreich] é desconhecido", escreveram os autores. "A terapia de reposição da frataxina pode restabelecer comunicação suficiente entre as junções de abertura e restaurar a adesão mecânica de ponta a ponta normal das fibras do coração".

(artigo traduzido)

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2016/11/15/juvenile-onset-friedreichs-ataxia-patients-abnormal-structures-linked-heart-disease/

Pacientes com ataxia de Friedrich de início tardio podem ter diferentes estados de condução nervosa sensorial

Os pacientes com ataxia de Friedrich tardia (LOFA – Late Onset Friedreich’s Ataxia) podem apresentar condução nervosa sensorial variável, de acordo com uma nova investigação. 

O estudo, "Parâmetros sensoriais de condução nervosa sensoriais na ataxia de Friedreich de início tardio", foi publicado na revista Muscle & Nerve. 

Os estudos de condução nervosa são comumente realizados por especialistas em neurologia para avaliar a capacidade do sistema nervoso de conduzir impulsos elétricos e avaliar a função nervosa e muscular para determinar se a doença neuromuscular está presente. 

A ataxia de Friedrich (AF) é caracterizada por níveis reduzidos da proteína frataxina (FTX) devido a anomalias no gene que codifica esta proteína. Estas anomalias consistem em repetições de sequências de ADN dentro do gene, e quanto maior o número de repetições, mais cedo o aparecimento da AF e cardiomiopatia associada, ou doença crónica do músculo cardíaco, ocorre nos pacientes. 

Há um crescente reconhecimento da ataxia de Friedreich de início tardio (LOFA), uma forma da doença que se desenvolve mais tarde do que naqueles com 25 anos de idade. Os investigadores relataram o caso de três pacientes com mutações genéticas que levaram à AF sem cardiomiopatia, mas com condução nervosa sensorial variável. 

O caso 1 era um homem com 49 anos de idade com dificuldade em andar e incoordenação dos membros superiores (braços) há cinco anos. Poucos meses antes de sua avaliação no hospital, o seu discurso tinha-se alterado. Após ser examinado, verificou-se que o doente apresentava palidez do disco ótico moderada (coloração anómala do disco ótico), disartria cerebelosa (perturbação motora da fala) e ataxia da marcha e membros inferiores. 

O paciente não apresentava fraqueza dos membros nem espasticidade. No entanto, o sentido da vibração foi prejudicado no esterno, e uma análise da condução nervosa motora revelou ativação limitada da superfície superior do pé. 

O caso 2 foi a irmã de 45 anos do paciente 1, que teve problemas de equilíbrio desde a idade de 39 anos. A paciente também apresentava palidez do disco ótico, disartria cerebelosa e ataxia da marcha e membros. Como o seu irmão, ela não tinha fraqueza dos membros ou espasticidade. A sua condução nervosa motora era normal. 

O caso 3 era uma mulher de 68 anos de idade com uma história de 10 anos de um distúrbio lentamente progressivo da marcha com disartria cerebelosa posterior e incoordenação dos membros superiores. Ela também apresentava disartria cerebelosa leve e ataxia dos membros e marcha. Não havia fraqueza ou espasticidade. A condução nervosa motora era normal. Posteriormente, a paciente desenvolveu um enfarte do miocárdio. 

"As descobertas de condução nervosa achados clássicas na AF são de uma neuronopatia sensorial precoce e severa e potenciais de ação nervosa sensorial (SNAPS) significativamente reduzidas ou ausentes, também são relatados na LOFA", escreveram os autores. 

Os autores acreditam que a diferença em termos de condução nervosa sensorial entre estes pacientes é devida a maiores expansões da repetição no gene da frataxina. 

"Nos nossos pacientes, os dois com as maiores... expansões tinham-na [condução nervosa sensorial] anómala, coerente com relatórios anteriores", escreveram os autores. "No geral, na LOFA, ela [condução nervosa sensorial] pode ser variável, e os médicos devem considerar o teste genético em pacientes com ataxia de início tardio e estudos de condução nervosa normal". 

(artigo traduzido) 

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2016/11/08/late-onset-friedreichs-ataxia-patients-different-states-sensory-nerve-conduction/