Investigações recentes sugerem que corrigir a deficiência da frataxina em neurónios derivados da ataxia de Friedrich (AF) em pacientes pode não só parar a progressão da doença, mas também pode levar a uma melhoria clínica ao resgatar os neurónios sobreviventes disfuncionais.
O estudo, ”Neurónios derivados de células estaminais pluripotentes induzidas da ataxia de Friedreich mostram um fenótipo celular que é corrigido por um inibidor HDAC benzamida", foi realizado por investigadores da Itália e da Bélgica e publicado na revista Human Molecular Genetics.
A ataxia de Friedrich é caracterizada por níveis reduzidos de proteína frataxina, que contribui para a síntese de proteínas ferro-enxofre na mitocôndria, potência da célula responsável pela energia. Os baixos níveis de frataxina limitam a produção de proteínas ferro-enxofre, que estão associadas à produção reduzida de energia, danos oxidativos, metabolismo do ferro alterado, e disfunção geral da mitocondrial.
O objetivo do estudo, portanto, foi investigar o que aconteceria quando os níveis de frataxina fossem restaurados nas células com deficiência de frataxina. Os investigadores usaram o inibidor HDAC benzamida 109, que inibe um grupo de enzimas que silencia a expressão do gene, induzindo assim a expressão do gene da frataxina.
Este composto tem restaurado os níveis de frataxina em modelos celulares e animais da doença, bem como em células sanguíneas de pacientes com. ataxia de Friedrich.
Os investigadores recolheram amostras de pele de dois pacientes com ataxia de Friedrich e dois controlos saudáveis, e usaram técnicas de laboratório que lhes permitiram reprogramar estas células da pele para se tornar neurónios. Desta forma, os investigadores podem ter culturas de neurónios semelhantes aos presentes no cérebro com AF e estudar as alterações moleculares que estão na base desta patologia.
Como esperado, os neurónios de ataxia de Friedrich mostraram sinais de metabolismo do ferro alterado, stress oxidativo e análise de ferro-enxofre deficiente, tal como indicado pelos níveis mais baixos de ferro-enxofre e de proteínas contendo o ácido lipóico, grupo de ferro superior lábil (LIP), maior expressão de dismutase superoxidativa mitocondrial (SOD2), aumento das espécies reativas de oxigênio (ROS), e diminuição dos níveis de glutationa reduzida (GSH), e maior sensibilidade a oxidantes.
No entanto, o tratamento com o composto 109 aumentou significativamente os níveis de frataxina, ferro-enxofre e de proteínas contendo o ácido lipóico, mas diminuiu os níveis SOD2 e normalizou os níveis LIP e ROS. Protegeu os neurónios de ataxia de Friedrich quase completamente contra a morte induzida pelo stress oxidativo.
"Tomado como um todo, os nossos resultados definem um perfil fenotípico robusto, reprodutível e quantificável de neurónios de ataxia de Friedrich que podem ser usados para testar o efeito de potenciais agentes terapêuticos," os autores escreveram no relatório. "Estes resultados ainda colocam em evidência o papel desempenhado pelos níveis da frataxina na determinação de alterações de viabilidades bioquímicas e celulares."
Apesar do efeito promissor do composto 109, um ensaio da Fase 1 mostrou que este medicamento não pode ser usado em tratamentos devido às dificuldades em entrar no cérebro e o facto de formar um metabolito de longa duração com potencial cardiotoxicidade.
No entanto, os autores esperam que seus resultados possam levar outros a procurar compostos com atividade semelhante que se podem tornar opções mais seguras para o tratamento da ataxia de Friedrich.
(artigo traduzido)
