Um estudo recentemente publicado na revista Cell Reports identifica uma mutação genética como causa adicional da ataxia cerebelosa, uma doença que causa movimentos musculares descoordenados em humanos e animais. A descoberta pode ser útil para as empresas farmacêuticas a desenvolver medicamentos para o tratamento de doenças neurodegenerativas.
O cerebelo é a parte do cérebro que controla a marcha e coordenação muscular. Na ataxia cerebral, o cerebelo fica danificado ou inflamado. Por sua vez, resulta na perda da capacidade de coordenar o movimento muscular. Há vários genes envolvidos no controlo de movimento dos músculos por neurónios motores que podem ser associados à ataxia, quando mutados. Num estudo recente, cujos resultados foram publicados em Cell Reports, Baudry e os colegas identificaram em ratos outra causa da ataxia cerebral – a mutação genética na, ou a deleção de, enzima calpaína-1. A mutação ou deleção no gene CAPN1 que codifica para a enzima calpaína-1 interrompe a função da enzima e causa o desenvolvimento anormal do cerebelo.
A enzima calpaína está envolvida na memória, aprendizagem e plasticidade sináptica no cérebro e existe em duas grandes formas: calpaína-1 e calpaína-2. Ao longo de três décadas, Baudry e a sua equipa investigaram a função de ambas as formas da enzima na plasticidade sináptica, memória e aprendizagem e na neurodegeneração. No entanto, uma vez que a maioria das investigações tinha usado moléculas que inibem as duas formas da enzima ao mesmo tempo, muito pouco progresso tinha sido feito para determinar a função da calpaína. Há quase 8 anos, a equipa de investigação realizou um estudo usando uma linha de ratos geneticamente modificados para não sintetizarem a calpaína-1, demonstrando que a calpaína-1 teve uma função neuroprotetora, enquanto a calpaína-2 teve uma função neurodegenerativa. Ainda assim, um outro cientista tinha identificado várias famílias com membros que tinham mutações da calpaína-1 mutações e exibiam sintomas de ataxia cerebelosa, sugerindo a associação entre as mutações da calpaína-1 e a ataxia. Um estudo publicado sugere que a mutação da calpaína-1 também foi ligada a ataxia cerebelosa em cães Parson Russell Terrier.
No seu último estudo, Baudry e os seus colegas examinaram o processo pelo qual a mutação/deleção da calpaína-1 resulta em ataxia cerebral, utilizando ratos com a calpaína-1 “derrotada” (ratos em que os investigadores "derrotaram" a calpaína-1), que a equipa também utilizou para mostrar uma forma leve de ataxia. Os investigadores descobriram que durante o período inicial após o nascimento, os ratos a que falta a enzima calpaína-1 devido à mutação CAPN1, teve um nível muito maior de morte neuronal no cerebelo e várias das suas sinapses não conseguiram totalmente amadurecer e desenvolver, em comparação com ratos normais.
Durante o período pós-natal (período após o nascimento), o cérebro está normalmente ainda em desenvolvimento e amadurecimento enquanto produz neurônios em quantidades excessivas. O cérebro, em seguida, limpa-se a si próprio e remove os neurônios que estão em excesso e que não são funcionais, mas a calpaína-1 impede que esse processo fique fora de controlo e é, portanto, neuroprotetor. Entre os ratos a que falta a calpaína-1, o processo pelo qual o próprio cérebro limpava-se a si próprio e removia os neurónios em excesso estava fora de controlo, resultando na morte neuronal e sinapses imaturas; estes ratos mostraram muito menos neurónios em várias partes do cérebro, incluindo no cerebelo e no hipocampo, que os ratos normais. Portanto, uma mutação ou deleção no gene da calpaína-1 resulta num desenvolvimento anormal do cerebelo, que é responsável pela ataxia.
Os investigadores identificaram ainda mais o alvo chave da calpaína-1, que é responsável por ativar normalmente um caminho de pró-sobrevivência - uma fosfatase proteína chamada PHLPP1. A calpaína-1 normalmente funciona por degradar a PHLPP1, que previamente foi associada à morte celular programada, ou apoptose. Quando os investigadores abordaram a falta de calpaína-1 em ratos com mutações CAPNI através de um tratamento farmacológico durante a primeira semana após o nascimento, descobriram que os sintomas de ataxia cerebelosa foram eliminados e o desenvolvimento ocorreu normalmente. Os sintomas também foram eliminados pelo cruzamento dos ratos com a calpaína-1 “derrotada”, com ratos sem PHLPP1, portanto, produziram ratos com uma dupla “derrota”. Estes ratos duplamente “derrotados” não têm excesso de perda de neurônios e desenvolveram-se normalmente sem ataxia. Isto mostra que a calpaína-1 é neuroprotectora por degradar a PHLPP1 e, como resultado, é ativada de uma via neuroprotectora. As mutações ou deleção da enzima calpaína-1 resulta em anormalidades do cérebro, que são associadas a neurodegeneração excessiva e mudanças no desenvolvimento após o nascimento.
As conclusões globais deste estudo sugerem que a calpaína-1 é outro gene envolvido na ataxia cerebelosa, e identifica potenciais tratamentos para este tipo de ataxia. Ainda assim, levantam preocupações críticas para as empresas farmacêuticas a tentar utilizar inibidores não seletivos de calpaína para o tratamento de doenças neurodegenerativas. Um inibidor de calpaína que bloqueie ambas as calpaína-1 e calpaína-2, e que não discrimine entre as duas enzimas, afeta tanto a neurodegeneração como a neuroproteção, e, portanto, pode fornecer nenhum efeito. Os investigadores afirmam que os inibidores da calpaína-2 precisam de ser usados para tratar a neurodegeneração, já que a calpaína-2 tem um papel neurodegenerativo. Os investigadores estão agora a trabalhar com uma nova empresa chamada NeurAegis (CA, EUA) para desenvolver inibidores seletivos da calpaína-2 como medicamentos neuroprotetores para tratar a neurodegeneração.
(artigo traduzido)
