Investigação do papel dos microARNs na ataxia espinocerebelosa tipo 3

Sumário

A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) é um distúrbio neurodegenerativo hereditário, pertencente ao grupo de distúrbios de repetição poliglutamínicos. É causada pelas expansões da repetição CAG no gene ATXN3, levando à expansão das repetições poliglutamínicas na proteína ATXN3. A proteína ATXN3 expandida forma inclusões intranucleares em células neuronais, levando por fim à morte neuronal. Os microARNs são ARNs não codificados, pequenos e produzidos endogenamente, que desempenham um papel na regulação pós-transcricional da expressão genética. A regulação mediada pelo microARN da expressão genética está associada com vários processos, tais como o desenvolvimento de organismos, manutenção da homeostase, assim como várias doenças humanas, como o cancro e doenças neurodegenerativas.

O estudo presente demonstra a capacidade de microARNs específicos visarem a expressão das proteínas ATXN3, MID1 e DNAJB1, que desempenham papéis importantes nos mecanismos patogénicos da SCA3. Descobriu-se que os microARNs hsa-miR-32 e hsa-miR181c visavam e reduziam a expressão da ATXN3, enquanto que os hsa-miR-216a-5p, hsamiR-374a-5p, hsa-miR-542a-3p visam e reduzem a expressão da MID1. Fazer o perfil genético e da expressão do microARN nos neurónios derivados das iPSC, de pacientes com SCA3, e os controles revelaram que nos neurónios SCA3, os hsa-miR-370 e hsa-miR-543 que visam a expressão da companhia neuroprotetora da DNAJB1 são sobre-reguladas, enquanto que a visada DNAJB1, proteína e mARN, são sub-reguladas. Assim, descobriu-se que o nível mARN da DNAJB1 estava sub-regulado em ratos modelo transgénicos da SCA3, sugerindo que a redução mediada pelo miARN na neuroprotetora DNAJB1 pode contribuir para a patogénese observada na SCA3.

Estes resultados demonstram os dois lados do papel dos microARNs na patogénese da SCA3 através de visar a expressão de proteínas neurotóxicas, como a ATXN3, MID1, bem como proteínas neuroprotetoras, como a DNAJB1. As conclusões deste estudo podem contribuir para estratégias terapêuticas baseadas no miARN, tais como melhorar o visar, do miARN, de proteínas neurotóxicas e evitar o visar, pelo miARN, de proteínas neuroprotetoras.

  

(artigo traduzido)

0Fonte: http://text.123doc.org/document/3192885-investigation-of-the-role-of-micrornas-in-spinocerebellar-ataxia-type-3.htm

Ataxia - causas, sintomas e diagnóstico

Patomecanismos e causas da ataxia: incoordenação que se traduz na deterioração da execução suave e precisa dos movimentos causados ​​por processos patológicos, levando à derrota do cerebelo (ataxia cerebelosa) ou vias aferentes, levando a uma profunda sensibilidade ao nível dos nervos periféricos ou colunas da medula espinhal (ataxia sensorial).

Causas da ataxia cerebelosa: tóxicas (álcool, drogas, medicamentos), vascular (acidente vascular cerebral), infeciosas e pós-infeciosas (infeção viral do cerebelo, panencefalite esclerosante subaguda, infeção pelo HIV), inflamação (esclerose múltipla), tumor (metástases, tumor primário, síndrome paraneoplásico), deficiência de nutrientes (hipovitaminose E, deficiências de vitamina B1 [como a encefalopatia de Wernicke], doença celíaca), endócrina (hipotireoidismo), neurodegeneração (forma cerebelosa de atrofia de múltiplos sistemas, doença de Wilson-Konovalov, cerebrospinal–ataxia cerebelosa), estrutural (malformação de Arnold-Chiari, malformação arterio-venosa).

Razões da ataxia sensorial: síndrome de Guillain-Barre, polineuropatia desmielinizante crónica, neuropatia diabética, neuropatia gamopatia monoclonal vsledstvii, neuropatia por medicação (vincristina, isoniazida), e como resultado de envenenamento por metais pesados, danos dos gânglios sensoriais (paraneoplástico, síndrome de Sjogren, idiopático), ataxia de Friedreich, lesão da medula espinal (compressão [também alterações degenerativas na coluna], esclerose múltipla).

Diagnóstico da Ataxia

1. O exame subjetivo e objetivo

Ataxia cerebelosa: marcha com pernas espaçadas, dismetria, dificuldade em realizar movimentos rápidos das variáveis-pronação e supinação do antebraço), tremor, disritmia (dificuldade em realizar movimentos repetitivos rápidos, por exemplo., um punho sobre o outro punho ou o calcanhar de um dos pés no joelho da outra perna), hipotonia, disartria (fala arrastada), tom anómalo, movimento ocular anómalo (violação de condução, nistagmo), redução dos reflexos tendíneos;

Ataxia sensorial: violação da sensibilidade profunda, sintomas dos nervos periféricos ou da medula espinhal, teste de Romberg positivo (fique atrás do paciente e, protegendo suas próprias mãos, pedir-lhe para ser, ligando o pé para puxar à frente dos membros superiores e fechar os seus olhos, a amostra é considerada positiva, se o paciente começa a cair em qualquer direção).

2. Os estudos auxiliares

Imagem cerebral (tomografia computadorizada, ressonância magnética) com ataxia cerebelosa, uma ressonância magnética da medula espinhal na ataxia sensorial (lesões suspeitas das colunas posteriores), inquérito electrofisiológico (suspeita de neuropatia periférica); outros testes, dependendo das causas suspeitas.

(artigo traduzido)

Fonte: http://botamedic.biz/en/pages/637035

Retrotope anuncia abertura do segundo local de ensaios clínicos para a inscrição no ensaio clínico para a ataxia de Friedreich

A Retrotope anuncia a abertura do segundo local de ensaios clínicos, a Rede Colaborativa Neurociência, LLC. ("SNC") em Long Beach, Califórnia (EUA), para o estudo de 28 dias, em humanos, de dose ascendente doseada oralmente de RT001 para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK), estado de doença, e finalidades exploratórias em pacientes com ataxia de Friedreich (AF).

O Dr. Robert Molinari, CEO da Retrotope, comentou: "A Retrotope está animada por ter o segundo local de ensaios clínicos aberto e participar no estudo em curso sobre a AF. Este segundo centro está localizado no sul da Califórnia e está a trabalhar em estreita colaboração com a Universidade do Sul da Flórida (USF - EUA) e a FARA (Friedreich’s Ataxia Research Alliance – Aliança para a Investigação na Ataxia de Friedreich), como parte da equipa de estudo global a trabalhar para desenvolver um tratamento para esta doença devastadora".

O protocolo RT001-002 é um estudo de dois centros planeado para 18 pacientes com AF que são ambulatórios (com ou sem dispositivos de apoio). Os objetivos primários são avaliar a segurança e tolerabilidade dos níveis de duas doses de RT001 quando administrado oralmente a pacientes com AF durante 28 dias consecutivos; para determinar o perfil PK do RT001 em ambos os níveis de doses após a administração oral única e múltipla; e para determinar as doses para estudos futuros. As finalidades secundárias são avaliar os efeitos do RT001 em estados finais da doença, utilizando a medição neurológica da Escala de Avaliação da Ataxia de Friedreich e a medição de desempenho do passeio 25-Foot (T25FW) relevantes para a ataxia.

O ensaio, na Universidade do Sul da Flórida (EUA), teve início em agosto de 2015 e permanece aberto para inscrições.

Para obter mais informações sobre este estudo, visite: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02445794.

Sobre o RT001: A Retrotope descobriu que um mecanismo comum a muitas doenças degenerativas, nomeadamente, a degradação de radicais livres de lípidos em membranas celulares mitocondriais, pode na verdade causar doenças. Os radicais livres atacam e degradam as gorduras polinsaturadas (PUFAs), que são componentes essenciais das membranas celulares. Nós e outros autores mostrámos que os produtos de degradação destas gorduras estão associados a muitas doenças neurodegenerativas e de envelhecimento, e criar cascatas de danos adicionais que são tóxicos para as células. O composto de chumbo da Retrotope (RT001) é um ácido gordo estabilizado, disponível através da via oral, patenteado, que desliga essa degradação e estabiliza as membranas celulares contra novos ataques.

Sobre a Retrotope, Inc.: A Retrotope, Inc. é uma empresa farmacêutica de capital privado que está a liderar o avanço de uma nova e revolucionária teoria unificadora do envelhecimento e degeneração que pode resultar em drásticas novas abordagens para a terapia. É a criação de uma nova categoria de fármacos compostos de propriedade que são quimicamente formas de nutrientes essenciais que podem tratar doenças degenerativas estabilizadas. A primeira indicação é para o tratamento da ataxia de Friedreich, uma doença fatal órfã com um mecanismo de doença comuns a muitas outras doenças de envelhecimento e degeneração. Para mais informações sobre a Retrotope, visite http://www.retrotope.com.

Sobre a ataxia de Friedreich (AF): A AF é um distúrbio neuromuscular degenerativo debilitante que reduz a esperança de vida e que afeta cerca de 6.000 pessoas nos EUA. O início dos sintomas pode variar dos cinco anos de idade até à idade adulta, com o início na infância a tender estar associado a uma progressão mais rápida da doença. Uma perda progressiva da força muscular e coordenação leva à incapacidade motora, o uso em tempo integral de uma cadeira de rodas, e em última análise, a morte precoce devido a complicações cardíacas. A maioria dos jovens diagnosticados com AF exigem auxiliares de locomoção, como bengalas, andarilhos ou cadeira de rodas, na adolescência ou início da idade adulta. Atualmente não há tratamentos aprovados para a AF.

Sobre a FARA: A Friedreich’s Ataxia Research Alliance – Aliança para a Investigação na Ataxia de Friedreich (FARA) é uma organização nacional, pública, 501(c)(3), sem fins lucrativos, isenta de impostos, dedicada a curar a ataxia de Friedreich (AF), uma doença neuromuscular rara, através da investigação. Para mais informações sobre a AF, visite o site da FARA, http://www.curefa.org.

(artigo traduzido)

Fonte: http://www.checkorphan.org/news/retrotope-announces-opening-of-second-clinical-trial-site-for-enrollment-in-friedreichs-ataxia-clinical-trial

Exercício protege contra as doenças neurodegenerativas em ratos

O exercício aumenta os níveis de uma enzima protetora do cérebro em ratos, de acordo com um novo estudo da Universidade Johns Hopkins (MD, EUA). Esta descoberta pode ter implicações para as pessoas com uma variedade de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson, Huntington, e epilepsia.

Os investigadores descobriram que uma enzima localizada na mitocôndria chamada SIRT3 pode proteger o cérebro dos ratos contra a perda de energia. "Os ratos, nos quais o gene que codifica a proteína SIRT3 foi tornado disfuncional, foram avaliados para determinar como os neurónios no cérebro respondem aos diversos tipos de stress em modelos experimentais relevantes para a epilepsia e doença de Huntington," disse o Dr. Mark Mattson, do Programa de Investigação do Instituto Nacional sobre Envelhecimento e Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

Durante o estudo, descobriram que os ratos que não produzem a enzima SIRT3 foram altamente sensíveis ao stress quando expostos a neurotoxinas que causam a neurodegeneração. Além disso, o tempo gasto numa roda de exercício aumentou os níveis de SIRT3 e reduziu o risco de degeneração em ratos normais.

Estudos posteriores mostraram que a terapia genética projetada para aumentar os níveis de SIRT3 em neurónios protegeram os neurónios do rato modelo contra a neurodegeneração.

Isto poderia ter implicações para as doenças neurodegenerativas em humanos. "Ao estimular a produção de SIRT3 e reforçar a função mitocondrial, o exercício pode aumentar a resistência dos neurónios no cérebro para os tipos de stress que se acredita resultar na morte dos neurónios nos principais distúrbios neurológicos, incluindo a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e epilepsia" Mattson concluiu.

O estudo foi publicado na Cell Metabolism.

(artigo traduzido)

Fonte: http://www.alnmag.com/news/2015/11/exercise-protects-against-neurodegenerative-disease-mice

Novo projeto: preencher as lacunas da assistência social nas doenças raras

A EURORDIS será a voz das pessoas com doenças raras em toda a Europa no novo projeto INNOVCare.

O projeto INNOVCare (Innovative Patient-Centred Approach for Social Care Provision to Complex Conditions [Abordagem Inovadora e Centrada nos Doentes para Prestação de Assistência Social a Pessoas com Doenças Complexas]) responde aos desafios sociais enfrentados pelas pessoas com doenças raras e às falhas na coordenação entre os serviços médicos, sociais e de apoio nos Estados-membros da UE.

Este novo projeto, financiado pela União Europeia, desenvolverá e a testará um modelo de assistência holístico e personalizado com o objetivo de reforçar as parcerias entre os prestadores de cuidados – organizações públicas, privadas e da sociedade civil.

Este modelo inovador de assistência envolve a conexão dos serviços de saúde aos servidos sociais e de assistência que as pessoas com doenças raras e as suas famílias usam diariamente (escola, transportes, serviços de lazer, etc.), assegurando a transferência de informação e de competências entre os prestadores destes serviços. Além disso, esta modelo também centraliza a coordenação da assistência através de um centro de recursos para as doenças raras e de gestores de casos a nível regional, num esforço para aliviar o peso da gestão da assistência que recai sobre os doentes e as suas famílias.

O INNOVCare vai começar pela recolha de dados sobre as necessidades sociais das pessoas com doenças raras, bem como sobre os modelos de assistência existentes numa seleção de Estados-membros da União Europeia. Em seguida, estes dados servirão de base a uma proposta de modelo para uma via inovadora de assistência. O modelo será aplicado num estudo-piloto na Roménia e o seu impacto socioeconómico e a relação custo-benefício serão avaliados por equipas de especialistas em inovação social e em economia da saúde. Além disso, espera-se que este modelo otimizado de assistência resulte em ganhos de eficiência para as autoridades nacionais.

O INNOVCare vai, então, dar voz às necessidades sociais das pessoas com doenças raras e apoiar a União Europeia e os Estados-membros a realizar as reformas estruturais necessárias nos sistemas de assistência social.

O projeto parte do trabalho realizado no âmbito da Ação Conjunta do EUCERD (Comité de Peritos da UE em matéria de Doenças Raras) sobre doenças raras, dedicado à cartografia dos serviços sociais especializados na Europa e à identificação dos principais aspetos que contribuem para a integração das doenças raras nas políticas e serviços sociais.

O papel da EURORDIS

Além de representar a voz das pessoas com doenças raras e das suas famílias, o papel da EURORDIS no INNOVCare irá centrar-se:

§  Na comunicação interna e externa sobre o projeto, assegurando a ligação à comunidade das doenças raras e às várias partes interessadas envolvidas na prestação de assistência;

§  Na recolha de dados sobre as necessidades sociais das pessoas com doenças raras e das suas famílias na UE, bem como sobre os sistemasde assistência social existentes numa seleção de Estados-membros;

§  Em apoiar criação dinamização de uma rede europeia de centros de recursos para garantir o intercâmbio de boas práticas.

Desafios sociais que as pessoas com doenças enfrentam

É frequente as doenças raras não terem um tratamento satisfatório ou não terem mesmo qualquer tratamento. Em resultado disso, a prestação de assistência integrada é vital para aliviar o impacto que uma doença rara tem na vida quotidiana do doente e da sua família.

Os desafios sociais e diários que as pessoas com doenças raras e as suas famílias enfrentam incluem, por exemplo, a necessidade de interromper ou reduzir a atividade profissional ou educativa. Viver com uma doença rara pode também implicar problemas com tarefas domésticas, transporte e mobilidade, atividades de lazer, cuidados pessoais, encargos financeiros e discriminação no mercado de trabalho.

Para obter mais informações sobre o INNOVCare e a lista completa dos parceiros do projeto, clique aqui. Para qualquer questão, queira entrar em contacto com Raquel Castro, Gestora para as Políticas Sociais da EURORDIS: raquel.castro@eurordis.org.

---

Eva Bearryman, Junior Communications Manager, EURORDIS

Tradutores: Ana Cláudia Jorge e Victor Ferreira

Page created: 17/11/2015

Page last updated: 18/11/2015

Fonte: http://www.eurordis.org/pt-pt/news/novo-projeto-preencher-lacunas-da-assistencia-social-nas-doencas-raras

Estudo sobre a ataxia de Friedreich (AF) visa a via TORC1 como possível terapia

A rapamicina reduz a sinalização genética e protege as células nervosas no modelo da mosca da fruta da AF

Resultados de investigações recentes indicam que a segmentação da via TORC1 poderia um dia ser um tratamento para a ataxia de Friedreich (AF). O trabalho, intitulado "Inibição da TORC1 pela rapamicina promove defesas antioxidantes no modelo Drosophila da Ataxia de Friedreich", foi publicado no jornal online PLoS ONE.

A AF é uma doença rara do sistema nervoso que envolve a morte neuronal. É causada por defeitos hereditários no gene da frataxina, transmitido por ambos os progenitores. Quando a proteína codificada por este gene está esgotada, resulta em danos do sistema nervoso, que conduz tipicamente a uma perda de coordenação, visão diminuída, e fadiga.

A doença, de acordo com a FARA (Friedreich’s Ataxia Research Alliance – Aliança de Investigação sobre a Ataxia de Friedrich), afeta cerca de uma em cada 50.000 pessoas nos EUA e é associada com condições médicas coexistentes, incluindo escoliose, doença cardíaca e diabetes. Não tem cura conhecida ou tratamentos eficazes que podem travar a sua progressão.

Liderados por Pablo Calap-Quintana do Departamento de Genética da Universidade de Valência, Burjassot, Espanha, os investigadores queriam encontrar genes que poderiam neutralizar as consequências da frataxina esgotada. Eles usaram uma mosca modelo (Drosophila) da AF e examinaram-na para possíveis genes. No seu relatório de investigação, os investigadores afirmaram, "Descobrimos que a redução genética na sinalização do Complexo TOR 1 (TORC1) melhora o desempenho motor do fenótipo das moscas modelo da FRDA (ataxia de Friedreich)." Inibir o TORC1 com rapamicina produziu o mesmo efeito, protegendo as células nervosas motoras de danos, conhecido como stress oxidativo. Além disso, descobriu-se que a inibição do TORC1 prolongava o tempo de vida das moscas.

"Os nossos resultados mostram que a redução da atividade de sinalização TORC1 no modelo Drosophila da AF resgata vários fenótipos (debilidade das habilidades motoras e redução da esperança de vida) que imitam as características clínicas da doença. Estes resultados apontam para a via TORC1 como um novo potencial alvo terapêutico para a FRDA e como um guia para encontrar novas moléculas promissoras para o tratamento da doença", concluíram os autores.

A rapamicina ou outros medicamentos que visam a sinalização do TORC1 pode, eventualmente, ser um meio de tratamento da AF. É notável que a rapamicina é um medicamento já aprovado para transplantes de órgãos com efeitos conhecidos. A equipa sugere que este medicamento pode ser útil na AF, possivelmente em combinação com antioxidantes e quelantes de ferro. Mas, em primeiro lugar, são necessários ensaios clínicos rigorosos para compreender se a rapamicina por si só ou como uma terapia de combinação pode ser segura e eficaz em pacientes com AF.

(artigo traduzido)

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2015/11/17/friedreichs-ataxia-study-targets-torc1-pathway-possible-therapy/

Mais RareConnect

No seguimento da n/ publicação de 11/11/2015, mais uma vez lembramos que já está disponível, em português, a comunidade online de doentes raros, RareConnect, em http://www.rareconnect.org/pt.

Infelizmente, não é possível a criação de um só grupo referente às ataxias hereditárias, devido ao elevado n.º de ataxias existentes.

Assim, solicitamos a todos os n/ amigos que se registrem na RareConnect (http://www.rareconnect.org/pt/register) e peçam a criação do grupo referente ao tipo específico de ataxia que vos afeta (http://www.rareconnect.org/pt/topics/). Só assim nos vai ser possível usufruir de toda a experiência RareConnect.