CIRAH (Holguin, Cuba) leva a cabo o seu oitavo ensaio clínico

O Centro de Investigação e Reabilitação de Ataxia Hereditária (CIRAH) está a realizar o seu oitavo ensaio clínico desde o início de janeiro, a fim de desenvolver estratégias de intervenção que contribuam para alterar certos distúrbios clínicos relacionados com as funções cognitivas e motoras dos pacientes.

O ensaio testa a segurança e eficácia de um medicamento neuroprotetor de eritropoietina humana recombinante (NeuroEPO) em pacientes com ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2), de alta prevalência em Cuba, onde mais de 2.000 pacientes foram diagnosticados entre vivos e mortos, enquanto cerca de 10.000 pessoas em situação de risco foram localizadas em todas as províncias.

O medicamento foi obtido no Centro de Imunologia Molecular de Havana (Havana, Cuba) e é administrado por via intranasal três vezes por semana durante seis meses em 34 pacientes de diferentes locais de Holguin e um de Cauto Cristo, na província de Granma (Cuba).

O Dr. Roberto Rodriguez Labrada, chefe de investigação do CIRAH, explicou que este ensaio visa "avaliar o comportamento clínico de um grupo de parâmetros, que resposta variável ao tratamento está relacionada principalmente com mudanças clínicas fundamentais".

Por outro lado, o Dr. Luis Velázquez Pérez, diretor-geral da CIRAH expressou: "Esta investigação foi precedida pelo desenvolvimento de um modelo animal transgénico da SCA2 para o pré-ensaio clínico, no Centro Nacional de Laboratório de Produção Animal (CENPALAB) 4. Há muitos anos, foi realizado um ensaio com sulfato de zinco, seguido por uma outra com eritropoietina humana. Depois disso, uma investigação combinando estes dois produtos foi conduzida num modelo animal, que demonstrou uma melhoria de funções de coordenação e um aumento da sobrevivência".

O Dr. Velázquez acrescentou que uma vez que esses animais foram sacrificados, eles estudaram o seu cerebelo mostrando mudanças positivas produzidas pelo NeuroEPO. Em seguida, os especialistas realizaram um estudo em seres humanos saudáveis ​​procurando efeitos adversos que não foram encontrados.

Referindo-se ao desenvolvimento dos ensaios clínicos na CIRAH, ambos os especialistas disseram ter conseguido a estabilidade e sustentabilidade da participação dos pacientes nos ensaios, cujos resultados levaram a tratamentos com resultados positivos na maioria deles.

"Mas acima de tudo somos a favor de revolucionar a ideia de que esta é uma doença em grande parte sem tratamento, e é verdade, não há cura, mas com as estratégias de intervenção do CIRAH, temos conseguido gerar uma espécie de protocolo de tratamento baseado principalmente na reabilitação, o que levou a melhorar significativamente as funções motoras dos pacientes sob tratamento sustentável por cinco anos".

A SCA2 é uma doença neurodegenerativa caracterizada por distúrbios neurológicos, como disartria, perda do membros, sensações debilitadas, reflexos profundos presentes, movimentos sacádicos lentos, demência e ataxia.

(artigo traduzido)

Fonte: http://www.ahora.cu/en/sections/health/18472-holguin-s-cirah-conducts-eighth-clinical-trial

Relato de um caso raro de mioclonias espinhal segmentar num paciente com ataxia de Friedreich

Investigadores da Faculdade de Medicina Sawai Man Singh (Jaipur, Índia), informaram recentemente de um caso dum paciente com ataxia de Friedreich com uma rara manifestação no movimento. O estudo foi publicado na revista SpringerPlus com o título: "Mioclonias espinhal segmentar familial: uma característica clínica rara da ataxia de Friedreich".

A ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa hereditária rara caracterizada pela lesão progressiva do sistema nervoso com degeneração da medula espinal e nervos periféricos que leva a fraqueza muscular, perda sensorial, défice de equilíbrio e falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários. Os pacientes também podem experimentar deformidades esqueléticas, cardiomiopatia hipertrófica (distúrbio no qual o músculo cardíaco torna-se anormalmente hipertrofiado) e diabetes mellitus. O início da doença ocorre geralmente durante a infância ou na adolescência e a doença leva à incapacidade progressiva, à dependência de uma cadeira de rodas e esperança de vida reduzida.

A ataxia de Friedreich é causada por uma mutação num gene chamado frataxina (FXN), mais especificamente por repetições duma expansão de guanina-adenina-adenina (GAA) trinucleotídica no primeiro intrão do gene FXN, o que leva a uma redução no ARN mensageiro e a subsequente diminuição da regulação da proteína frataxina. Os alelos FXN normais contêm menos de 36 repetições GAA, enquanto os alelos causadores de doenças têm as expansões GAA repetidas até 1700. O comprimento da repetição da expansão GAA está diretamente associada à gravidade da doença.

No estudo, os investigadores relataram um caso de um rapaz de 19 anos de idade, que tinha vindo a desenvolver uma doença neurológica progressiva que afetou seu modo de andar, a fala e causou escoliose na coluna torácica. Não havia historial clínico de febre, dores de cabeça, comportamento anormal, declínio cognitivo ou crises convulsivas.

Após o exame físico, descobriu-se que o paciente tinha escoliose torácica e deformidades de pés cavus. Tónus muscular diminuído (hipotonia), perda de massa muscular e fraqueza foram observados em todos os quatro membros. O paciente experimentou movimentos bruscos, breves e involuntários nos seus membros superiores que pareciam piorar em situações fadiga e stress mental. Não foram observados movimentos bruscos involuntários durante o sono. A dor do paciente, febre e tato estavam intactos, mas a vibração e a posição conjunta dos sentidos foram prejudicados abaixo dos joelhos. Disartria (articulação pouco clara da fala) e ataxia do tronco e membros (falta de coordenação muscular voluntária) também foram observadas.

As análises ao sangue do paciente e o eletrocardiograma (ECG) foram normais, e o eletroencefalograma (EEG) não revelou atividade epilética. Foram observadas rajadas mioclónicas em músculos específicos, que se referem a breves movimentos bruscos, tipo choque, espasmódicos involuntários. A análise genética do gene FXN revelou que o paciente teve uma expansão de mais de 66 repetições GAA.

Em conjunto, os resultados permitiram um diagnóstico de ataxia de Friedreich com mioclonia segmentar espinhal (SSM), uma desordem do movimento rara caracterizada por contrações involuntárias de grupos musculares esqueléticos inervados por uma região da medula espinhal limitada.

O paciente tinha quatro irmãos e um de seus irmãos mais novos (12 anos) apresentava sintomas clínicos semelhantes com escoliose progressiva, instabilidade de marcha e movimentos involuntários e espasmódicos dos braços. A família recebeu aconselhamento genético e as doenças e prognósticos foram explicados. O paciente iniciou um tratamento com uma alta dose de coenzima Q para os sintomas da ataxia de Friedreich, juntamente com fisioterapia, além do clonazepam (0,5 mg duas vezes por dia) para a sua condição SSM. Infelizmente, não houve resposta ao tratamento. O paciente está sendo acompanhado de perto.

A equipa sublinha que há muito poucos relatos de casos de movimentos involuntários anormais em pacientes com ataxia de Friedreich. Os autores acreditam que este pode ser o primeiro relato de caso de SSM na ataxia de Friedreich, sendo uma manifestação única e rara da doença.

(artigo traduzido)

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2015/07/09/case-report-rare-spinal-segmental-myoclonus-condition-friedreichs-ataxia-patient/

Comemorar o aniversário da APAHE

A dinorfina A mutante elevada provoca perda de células Purkinje e disfunção motora na ataxia espinocerebelosa tipo 23

Cleo JLM Smeets, Justyna Jezierska, Hiroyuki Watanabe, Anna Duarri, Michiel R Fokkens, Michel Meijer, Qin Zhou, Tania Yakovleva, Erik Boddeke, Wilfred den Dunnen, Jan van Deursen, Georgy Bakalkin, Harm H Kampinga, Bart van de Sluis, Dineke S Verbeek

Resumo

A ataxia espinocerebelosa tipo 23 é causada por mutações no PDYN, que codifica a proteína precursora opióide neuropeptídea, a prodinorfina. A prodinorfina é processada em péptidos opióides, α-neoendorfina, dinorfinas A e B, que normalmente exibem ações mediadas pelo recetor semelhante ao opióide na sinalização da dor e dependência. A dinorfina A é provavelmente um ponto de acesso para mutacional para as mutações da ataxia espinocerebelosa tipo 23, e os dados in vitro sugeriram que as mutações da dinorfina A levam a níveis persistentemente elevados de péptidos mutantes que são citotóxicos e podem, assim, desempenhar um papel crucial na patogénese da ataxia espinocerebelosa tipo 23. Para ainda testar isso e estudar a ataxia espinocerebelosa tipo 23 com mais detalhes, geramos um rato portador mutaçãoR212W no PDYN da ataxia espinocerebelosa tipo 23. A análise dos níveis de péptidos utilizando um radio-imunoensaio mostra que estes ratos PDYN/R212W exibem níveis marcadamente elevados da dinorfina A mutante, os quais são associados com a retração da fibra escalador e perda de células Purkinje, visualizadas com colorações imuno-histoquímicas. Os ratos PDYN/R212W reproduziram muitas das características clínicas da ataxia espinocerebelosa tipo 23, com défices na marcha a partir dos 3 meses de idade revelada pela análise padrão da pegada, e perda progressiva da coordenação motora e equilíbrio, com a idade de 12 meses, demonstrado pelo declínio dos desempenhos no Rotarod em aceleração. Os níveis de dinorfina A mutantes patologicamente elevados no cerebelo coincidiram com ionotrópicos transcricionalmente desregulados e recetores de glutamato metabotrópicos e transportadores de glutamato, e a excitabilidade neuronal alterada. Em conclusão, o rato PDYN/R212W é o primeiro modelo animal da ataxia espinocerebelosa tipo 23 e o nosso trabalho indica que os níveis elevados da dinorfina A no peptídeo são provavelmente responsáveis ​​pela iniciação e progressão da doença, que afeta a sinalização glutamatérgica, excitabilidade neuronal, e o desempenho motor. O nosso novo rato modelo define um papel crítico para os neuropeptídeos opiáceos na ataxia espinocerebelosa, e sugere que a restauração dos níveis elevados de neuropeptídeos mutantes pode ser explorada como uma intervenção terapêutica.

(artigo traduzido)

Fonte: http://brain.oxfordjournals.org/content/early/2015/07/10/brain.a.wv195

Comunicado de imprensa: Badalona (Barcelona, Espanha), ​​10 de julho de 2015

O Instituto de Investigação Germans Trias-Can Ruti, Badalona (Barcelona, Espanha), celebrou um acordo de colaboração com a empresa GENTEC para fabricar o produto de terapia genética, a fim de testar o tratamento para a ataxia de Friedreich.

O Instituto de Investigação em Ciências da Saúde Germans Trias (IGTP)-Can Ruti, Badalona (Barcelona, Espanha) concluiu um acordo com a multinacional de Barcelona GENTEC, ​​em que o desenvolvimento conjunto do produto genético necessário para começar num futuro próximo os ensaios clínicos do tratamento da ataxia de Friedreich. O Germans Trias está atualmente no processo de completar os pré-ensaios, que desenvolveu com sucesso através de uma campanha de crowdfunding impulsionado pelos próprios pacientes e que até agora já angariou EUR: 116.000,00 €.

A ataxia de Friedrich é uma doença rara de origem genética que causa a degeneração dos neurónios na medula espinhal e cerebelo, fato que faz com que se tenha cada vez mais dificuldade no movimento muscular dos braços e pernas. Os pacientes desenvolvem os primeiros sintomas entre os 10 e os 15 anos e a maioria precisa de cadeira de rodas antes dos 20 anos Além disso, também causa dificuldades na fala e perda de sensibilidade, escoliose e, em alguns casos, diabetes e problemas cardíacos. Atualmente não há cura e a busca depende da investigação.

A Unidade de Neurogenética Funcional e Translacional do IGTP, liderada pelo Dr. Antoni Matilla Dueñas, trabalha num projeto científico para reverter a origem deste tipo de ataxia, que especificamente é um defeito no gene que faz com que seja possível produzir a proteína frataxina, a deficiência da qual prejudica e causa a morte progressiva de neurónios na medula e cerebelo. O projeto tem como objetivo gerar vírus geneticamente modificados (o termo técnico é vírus adeno-associados), que introduzidos nos neurónios, fazem com que a frataxina seja produzida normalmente. Isto deverá dar origem a uma melhoria significativa na qualidade de vida das pessoas com a doença mais avançada, e para prevenir o desenvolvimento da doença em pessoas que foram recentemente diagnosticadas.

Até agora, os vírus são produzidos graças à colaboração com a Unidade de terapia genética e produção viral da UAB (Universidade Autónoma de Barcelona – Barcelona, Espanha), liderada pelo Dr. Miguel Chillon, e o dinheiro obtido a partir do financiamento público e crowdfunding permite completar a fase pré-clínica, incluindo ensaios de tratamento in vitro e in vivo em neurónios humanos em ratos. Encerrada a fase pré-clínica, que está a receber resultados preliminares bem-sucedidos, o grupo de investigação do German Trias prepara-se para a fase clínica que, se tudo correr como o esperado, poderia começar dentro de quatro anos. Esta fase requer conseguir uma patente que está em processo e também otimizar os vírus para serem seguros e eficazes. Desta maneira, seriam obtidas as autorizações nacionais e internacionais necessárias. Ao mesmo tempo, é essencial o apoio da indústria farmacêutica para o fabrico do produto.

Por isso, o acordo de colaboração com a GENTEC, uma empresa sediada em Barcelona e líder internacional na produção de matérias-primas para a indústria farmacêutica, é uma boa notícia, pois permitirá fabricar o produto para os ensaios. O grupo também pede a cooperação de outras empresas privadas para tornar possível trazer o produto ao mercado dentro do tempo previsto.

Tudo isto está a acontecer a um ritmo acelerado graças ao envolvimento dos pacientes e organizações estatais, como a iniciativa STOP-FA (STOP-Ataxia de Friedreich) que possibilitou o êxito da campanha de crowdfunding iniciada em fevereiro 2014.

Crowdfunding - Financiamento coletivo, que consiste na obtenção de capital para iniciativas de interesse coletivo através da agregação de múltiplas fontes de financiamento, em geral pessoas físicas interessadas na iniciativa.

(artigo traduzido)

Fonte: https://www.facebook.com/StopFriedreichAtaxia/posts/622512171184860

Um passo firme para o paciente: Edwin Chan estuda a SCA

Professor Edwin Chan Ho-yin, Escola de Ciências da Vida

É preciso um tipo especial de cientista para dedicar-se a uma doença rara que não tem cura. A maioria das empresas farmacêuticas apenas estuda as doenças que podem ser mais lucrativas. Mas isso deixa os pacientes impotentes, muitas vezes em desespero.

Então, o Prof. Edwin Chan, da Escola de Ciências da Vida da Universidade Chinesa de Hong-Kong (Hong-Kong, China) é um campeão para pessoas que sofrem de ataxia espinocerebelosa, ou SCA. Ele identificou um gene específico que causa uma versão da doença. E ele e um parceiro na Dinamarca estão a trabalhar em medicamentos para prevenir o aparecimento da doença por completo.

Os pacientes com SCA têm mentes totalmente claras e funcionais, mas muitas vezes têm visão turva e fala arrastada. Não podem andar livremente devido a tremores, porque o seu cerebelo, a parte do cérebro que regula o controlo motor, não está a funcionar normalmente.

Demonstram muitos dos mesmos sintomas que as pessoas com doenças neuro-motoras. Mas a SCA mata as células no cérebro, enquanto a doença neuro-motora ataca as células nos membros. Normalmente é preciso uma ressonância magnética e uma série de testes físicos para diagnosticar a SCA.

A SCA é apenas um dos cerca de 6.000 doenças do mundo que são classificadas como "doenças raras", definidas na Europa como aquelas que afetam 1 em cada 2.000 pessoas. Elas são tão raras que Hong-Kong (China) - bem atrás do Ocidente a tratá-las - nem sequer tem uma definição, assim como um sistema de apoio aos pacientes.

Normalmente são doenças hereditárias - 80% delas são genéticas. São frequentemente incapacitantes, afetando toda a vida do paciente, e, ocasionalmente, degenerativas e fatais. Mas muitas vezes não há tratamento, ou mesmo formas de aliviar os sintomas.

Há mais de 40 subtipos de SCA. O Professor Chan concentrou-se no subgrupo poliglutaminico de seis SCAs, em que o stress dentro do nucléolo, uma pequena parte do núcleo, provoca a morte celular nos neurónios do cérebro. O principal agente no processo é a nucleolina, uma proteína que em caso de defeito provoca stress no cérebro.

O Professor Chan seguiu o processo até à sua origem. Ele identificou que a nucleolina fica "sequestrada" por uma certa forma de ácido ribonucleico tóxico, ou ARN. Como resultado, a nucleolina não funciona corretamente, resultando, em última instância, na morte da célula.

Tendo identificado o processo, o Professor Chan tentou criar um medicamento para prevenir que o sequestro de células ocorresse em primeiro lugar. Ele colocou um rastreio sistemático de sequências de péptidos, e fez um palpite que um de uma família de seis peptídeos poderia funcionar. Os peptídeos agem como um chamariz, sendo sugados para cima e sequestrados pela ARN em vez disso.

Ao introduzir os péptidos em células animais, o Professor Chan testou se a morte celular era, ou não, interrompida. Dois deles mostraram ser muito promissores. Ele então recorreu um parceiro na Dinamarca, Knud Jensen, professor de engenharia peptídea na Universidade de Copenhague (Dinamarca), para os sintetizar.

Com Chan a projetar o péptido e Jensen a fabricá-lo, eles estão a desenvolver terapias que podem bloquear esse caminho nuclear, e manter o potencial para os medicamentos. O par pretende patentear a sua "invenção".

O Professor Chan conduziu a sua investigação sobre as vias
patogénicas da SCA numa Drosophila

Todo o processo de contratação da SCA em tudo é posto em movimento por uma expansão no ADN do paciente, explicando por que o problema é genético.

O trabalho do Professor Chan com o Professor Jensen vai, se bem-sucedidos, render medicamentos para tratar o subgrupo poliglutaminico de SCAs: os tipos 1, 2, 3, 6, 7 e 17. De forma encorajadora, o medicamento também se aplicaria a um grupo mais amplo chamado doenças "poliQ": aquela s seis SCAs, bem como a doença de Huntington, atrofia dentatorubro-palidoluisiana ou DRPLA, e atrofia muscular espinhal e bulbar ou SBMA.

Há três anos o Professor Chan ajudou a criar um registro para os pacientes com SCA em Hong-Kong. Em todos os subtipos, há 100 casos confirmados na cidade até agora - uma doença verdadeiramente rara, que aflige 1 em 72.400 pessoas. Mais podem aparecer, pois a SCA é muitas vezes mal diagnosticada. Globalmente, a SCA atinge cerca de 1 em cada 25.000 pessoas.

O Professor Chan também se concentrou noutro subtipo específico conhecido como SCA40. Via análise bioinformática e celular, ele finalmente descobriu o gene que sofreu a mutação, CCDC88C. Depois identificou a permutação única dentro do gene que leva à deterioração do cerebelo.

Esse trabalho é particularmente complicado porque há apenas uma família em Hong-Kong com SCA40. Os pais da família morreram numa idade muito jovem, por isso é através do estudo dos irmãos da segunda geração que o Professor Chan tem completado sua investigação.

O trabalho do Professor Chan está a desbravar novos caminhos. Ele é a primeira pessoa a estudar a SCA40. Embora ele tenha recebido relatos de Espanha e Brasil, onde os médicos acreditam também descobriram casos de SCA40 casos, a família de Hong-Kong são os únicos confirmados com este subtipo específico.

Através da análise do sangue de todos os irmãos, o Professor Chan reduziu o potencial gene "defeituoso" a um conjunto de seis. Ele então sintetizou os potencialmente genes mutantes em laboratório e examinou os seus efeitos nocivos, um por um em células humanas de cultura. Depois de meses de filtragem, identificou o CCDC88C como a raiz do problema.

Não há cura para a SCA40, que coincidentemente tem o seu início quando os pacientes estão nos seus 40 anos; se as pessoas têm o CCDC88C, têm a certeza de contrair SCA40. Assim, descobrir o gene levanta uma questão ética. É necessário aconselhamento genético, para assegurar que os membros da família dos pacientes queiram, ou não, identificar se eles também são portadores do gene.

O Professor Chan tem sentimentos mistos sobre a sua descoberta. "Do ponto de vista da descoberta científica é um feito", diz ele. "Mas, durante o processo, interagi com os pacientes e senti as suas frustrações. Mesmo que nós saibamos qual o gene, isso não vai ajudar os pacientes que sofrem agora".

Mas ele vê os aspetos positivos de saber se é portador do gene da SCA40. “Se sabe que é portador da mutação, pode planear melhor a vida", diz ele. "Sabe que deve fazer melhor uso do tempo."

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(artigo traduzido)

Fonte: http://www.cuhk.edu.hk/english/features/professor-edwin-chan.html

A inibição TORC1 por rapamicina promove as defesas antioxidantes num modelo de Drosophila da ataxia de Friedreich

Pablo Calap-Quintana, Sirena Soriano, José Vicente Llorens, Ismael Al-Ramahi, Juan Botas, María Dolores Moltó, María José Martínez-Sebastián

Resumo

A ataxia de Friedreich (FRDA), a ataxia hereditária mais comum na população caucasiana, é uma doença multissistémica causada por uma diminuição significativa no nível da frataxina. Para identificar os genes capazes de modificar a gravidade dos sintomas da depleção da frataxina, foi realizado um rastreio genético candidato num modelo de ARNi baseado numa Drosophila com FRDA. Descobrimos que a sinalização da redução genética no Complexo 1 TOR (TORC1) melhora o desempenho fenótipo motor das moscas modelo com FRDA. A inibição farmacológica da sinalização de TORC1 por rapamicina também restaurou este fenótipo e aumentou os níveis de esperança de vida e de ATP. Além disso, a rapamicina reduziu os níveis alterados de malondialdeído + 4-hidroxialquenalas e glutationa total das moscas modelo. A proteção mediada pela rapamicina contra o stress oxidativo é devida em parte a um aumento na transcrição de genes mediados por antioxidantes gola-n-tampa (ortólogo da Drosophila de Nrf2). Os nossos resultados sugerem que a autofagia é de facto necessária para o efeito protetor da rapamicina na hiperoxia. A rapamicina aumentou a atividade de sobrevivência e aconitase das moscas modelo sujeitas a um elevado insulto oxidativo, e essa melhora foi abolida pelo inibidor da autofagia 3-metiladenina. Estes resultados apontam para a via TORC1 como um novo alvo terapêutico potencial para a FRDA e como um guia para encontrar novas moléculas promissoras para o tratamento da doença.

Drosophila – espécie de pequenas moscas

ARNi – ácido ribonucleico de interferência

Complexo 1 TOR – complexo proteico

ATP – Trifosfato de adenosina

Nrf2 – fator de transcrição que em seres humanos é codificado pelo gene NFE2L2

(artigo traduzido)

Fonte: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0132376