A inibição TORC1 por rapamicina promove as defesas antioxidantes num modelo de Drosophila da ataxia de Friedreich

Pablo Calap-Quintana, Sirena Soriano, José Vicente Llorens, Ismael Al-Ramahi, Juan Botas, María Dolores Moltó, María José Martínez-Sebastián

Resumo

A ataxia de Friedreich (FRDA), a ataxia hereditária mais comum na população caucasiana, é uma doença multissistémica causada por uma diminuição significativa no nível da frataxina. Para identificar os genes capazes de modificar a gravidade dos sintomas da depleção da frataxina, foi realizado um rastreio genético candidato num modelo de ARNi baseado numa Drosophila com FRDA. Descobrimos que a sinalização da redução genética no Complexo 1 TOR (TORC1) melhora o desempenho fenótipo motor das moscas modelo com FRDA. A inibição farmacológica da sinalização de TORC1 por rapamicina também restaurou este fenótipo e aumentou os níveis de esperança de vida e de ATP. Além disso, a rapamicina reduziu os níveis alterados de malondialdeído + 4-hidroxialquenalas e glutationa total das moscas modelo. A proteção mediada pela rapamicina contra o stress oxidativo é devida em parte a um aumento na transcrição de genes mediados por antioxidantes gola-n-tampa (ortólogo da Drosophila de Nrf2). Os nossos resultados sugerem que a autofagia é de facto necessária para o efeito protetor da rapamicina na hiperoxia. A rapamicina aumentou a atividade de sobrevivência e aconitase das moscas modelo sujeitas a um elevado insulto oxidativo, e essa melhora foi abolida pelo inibidor da autofagia 3-metiladenina. Estes resultados apontam para a via TORC1 como um novo alvo terapêutico potencial para a FRDA e como um guia para encontrar novas moléculas promissoras para o tratamento da doença.

Drosophila – espécie de pequenas moscas

ARNi – ácido ribonucleico de interferência

Complexo 1 TOR – complexo proteico

ATP – Trifosfato de adenosina

Nrf2 – fator de transcrição que em seres humanos é codificado pelo gene NFE2L2

(artigo traduzido)

Fonte: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0132376

Fatigado ou apenas cansado? Há uma diferença

Estar cansado não é o mesmo que estar fatigado ou exausto, e a diferença importa, de acordo com uma investigadora do Canadá, que passou anos a investigar a fadiga em várias populações.

"É importante reconhecer a diferença entre cansaço e fadiga, porque a fadiga é um marcador em como o corpo já não é capaz de continuar," disse a Dra. Karin Olson. "O início das manifestações da fadiga, especialmente se estas não são normais, devem ser levadas a sério."

Olson estudou a fadiga em pacientes com cancro, pessoas diagnosticadas com síndrome da fadiga crônica e depressão, bem como trabalhadores por turnos e atletas. "Estas populações foram escolhidas porque sentiram fadiga por razões diferentes - doença, trabalho ou atividades de lazer", Olson disse.

Olson descobriu que enquanto as razões para a fadiga podem variar, as descrições de fadiga são as mesmas, embora os tipos de adaptações necessárias para conquistar a fadiga possam não ser.

Baseada nas suas observações, Olson criou novas definições para o cansaço, fadiga e exaustão que ela acredita representarem vários pontos num contínuo de energia.

As pessoas que estão cansadas, Olson explicou, ainda têm um pouco de energia, mas são capazes de se sentirem esquecidas e impacientes e sentirem fraqueza muscular depois do trabalho, que muitas vezes é aliviada pelo repouso.

As pessoas que estão fatigadas, por outro lado, sentem dificuldade em concentrar-se, ansiedade, uma diminuição gradual na resistência, dificuldade em dormir e aumento da sensibilidade à luz. Eles também podem faltar a compromissos sociais, que consideravam importantes.

As pessoas que sofrem de exaustão, Olson tem observado, relatam confusão franca que se assemelha a delírio, dormência emocional, perda repentina de energia, dificuldade em ficar acordado, bem como em dormir e completa ausência social.

A incapacidade de reconhecer a diferença entre cansaço, fadiga e exaustão pode levar a abordagens inadequadas para combater o problema, o que pode piorar a situação. Por exemplo, Olson têm algumas evidências de que enquanto o exercício pode aliviar o cansaço, pode diminuir a capacidade de adaptação em pessoas que sofram de fadiga ou exaustão.

Se é fadiga ou exaustão, a cafeína e outros estimulantes devem ser evitados, pois estas substâncias enganam o corpo e levam-no a pensar que tem mais energia do que realmente tem.

O conselho de Olson: "Aprenda a reconhecer a fadiga em si mesmo e naqueles com quem se preocupa - amigos, família, colegas.”

"Tente eliminar alguns dos fatores stressantes da vida, se puder, e também tente aumentar a sua resistência ao stress." Uma maneira de fazer isso, Olson disse, é fazer algo, regularmente, que lhe traga alegria. "Não precisa de ser grandioso e não tem que fazer sentido para os outros. É algo que faz para si mesmo, porque gosta. Faça-a todos os dias, se possível, ou pelo menos algumas vezes por semana." Também é uma boa lição para os jovens stressados ​​de hoje, disse Olson.

(artigo traduzido)

Fonte: http://www.reuters.com/article/2007/02/07/us-fatigued-tired-s-idUSCOL75594120070207

Estudo revela que pacientes com ataxia de Friedreich sentem alterações a nível capilar

Investigadores das Universidades de Hacettepe (Ancara, Turquia) e Maltepe (Istambul, Turquia) informaram recentemente que pacientes com ataxia de Friedreich sentem alterações no cabelo. O estudo foi publicado na revista Microscopy Research and Technique e intitula-se "Alterações capilares ultra-estruturais na ataxia de Friedreich: uma investigação microscópica eletrónica".

A ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa hereditária rara caracterizada pela lesão progressiva do sistema nervoso com degeneração da medula espinal e nervos periféricos que levam à fraqueza muscular, perda sensorial, défice de equilíbrio e falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários. A doença é causada por uma mutação num gene chamado frataxina (FXN), que leva a um defeito na expressão da proteína frataxina. O início da doença é geralmente durante a infância ou adolescência e a doença leva à incapacidade progressiva, à dependência de uma cadeira de rodas e a esperança de vida reduzida.

A proteína frataxina encontra-se nas mitocôndrias, pequenas organelas celulares considerado a fonte da energia das células, envolvidas na homeostase do ferro, na síntese do aglomerado ferro-enxofre, na energia do metabolismo e stresse oxidativo (caracterizado por níveis elevados de radicais livres nocivos). Foi previamente relatado que os pacientes com doenças mitocondriais detetaram perturbações da pele incluindo alterações no cabelo.

No estudo, os investigadores investigaram para as alterações ultra-estruturais primeira vez no cabelo de quatro pacientes com ataxia de Friedreich em diferentes estágios da doença e dois portadores. Como controlo, foram também analisados ​​cabelos de dois indivíduos saudáveis. A avaliação microscópica eletrónica (SEM) foi utilizada.

Os investigadores descobriram que os danos ultra-estruturais do cabelo, embora presente em ambos os grupos, foram mais proeminentes nos pacientes com ataxia de Friedreich, em comparação com os portadores, nomeadamente folículos capilares finos e fracos, camada cuticular danificada e fraturas cuticulares. Erosões na superfície da cutícula e cavidades profundas locais apenas sob o nível cuticular só foram detetadas em pacientes com ataxia de Friedreich. A equipa relatou que a progressão da doença parece aumentar as anormalidades na estrutura do cabelo. Sem características anormais foram detectadas nos controlos saudáveis.

A equipa de investigação concluiu que pacientes com ataxia de Friedreich sentem alterações ultra-estruturais nos seus cabelos e sugerem que isto pode ser devido ao stress oxidativo, que é causado pela expressão deficiente da frataxina na mitocôndria. A equipa acredita que a técnica SEM, não-invasiva e fácil de executar, pode ser considerado uma ferramenta valiosa para a identificação de alterações de cabelo e, potencialmente, ajudar num diagnóstico precoce da ataxia de Friedreich.

(artigo traduzido)

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2015/07/07/friedreichs-ataxia-patients-experience-hair-abnormalities-study-reveals/

Perturbações do foro psiquiátrico, ataxia espinocerebelosa tipo 3 e expansão CAG

Silva UC, Marques W Jr, Lourenço CM, Hallak JE, Osório FL

Resumo

Poucos estudos investigaram a associação entre a ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) e distúrbios psiquiátricos, usando principalmente escalas de rastreio para avaliar sinais e sintomas de depressão e ansiedade. Com estas limitações em mente, avaliámos a prevalência de perturbações psiquiátricas do Eixo I DSM-IV em pacientes com SCA3 e as suas possíveis associações com o comprimento das repetições CAG e características sócio-demográficas, destacando os potenciais fatores de risco. Foram recolhidas amostras de ADN de 59 adultos diagnosticados com SCA3 para a quantificação de repetições CAG. Em seguida, os pacientes foram avaliados em relação à presença de perturbações psiquiátricas com a Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV. Cerca de metade da amostra apresentava pelo menos uma perturbação psiquiátrica (perturbação do humor 45,2%), principalmente distimia e depressão atual. Não houve diferenças estatisticamente significativas no comprimento da repetição CAG entre indivíduos com e sem perturbações psiquiátricas. A perceção de que a SCA3 tem um impacto negativo na vida e a avaliação subjetiva do estado de saúde atual como mau surgiram como fatores de risco para a ocorrência de perturbações psiquiátricas na amostra. Há uma maior prevalência de perturbações psiquiátricas em pacientes com SCA3 em comparação com a população em geral. A falta de associação entre as repetições CAG e ocorrência de perturbações psiquiátricas apoia a hipótese de que as perturbações psiquiátricas neste grupo estão associadas a respostas emocionais adaptativas ao adoecer.

(artigo traduzido)

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26067219

ExPRESS 2015 Curso de Verão da EURORDIS para doentes e investigadores especialistas

ExPRESS (Expert Patient and Resercher EURORDIS Summer School; Curso de Verão da EURORDIS para Doentes e Investigadores Especialistas) é o novo nome da 8. versão do programa de formação anual, concebido para capacitar os formandos na área do desenvolvimento de medicamentos. Realizado de 1 a 5 de junho, o ExPRESS 2015 foi organizado pela primeira vez na Universitat Autonoma de Barcelona, em Espanha.

A EURORDIS teve o prazer de voltar a acolher muitos formadores que anteriormente lecionaram no Curso de Verão e deram apoio ao programa desde que este teve início, em 2008. Nancy Hamilton, Gestora de Formação da EURORDIS, referiu que «estamos-lhes profundamente gratos não só pelo seu tempo, a sua energia, o seu entusiasmo e a sua disponibilidade para partilhar conhecimentos, mas também pela recetividade com que ouvem e aprendem com os formandos.»

O ExPRESS 2015 constituiu também uma oportunidade para dar as boas-vindas a novos formadores e experimentar novos formatos, dando resposta às opiniões recebidas em versões anteriores do Curso de Verão. Em particular, a EURORDIS teve muito gosto em receber a Dr. Solange Rohou e o Dr. Driss Berdaî que, na sequência de cada vez mais pedidos de formação neste campo, falaram sobre o acesso ao mercado, o enquadramento regulamentar e a avaliação das tecnologias da saúde.

Investigadores e doentes aprendem em conjunto

No ExPRESS 2015, participaram no programa de cinco dias representantes dos doentes e investigadores, o que constituiu uma estreia. As opiniões de ambos os grupos indicam que consideraram a experiência mutuamente benéfica, extremamente pertinaz e informativa.

Este ano, de entre um número recorde de inscrições, foram selecionados 30 representantes dos doentes para participar no Curso de Verão. Com eles, o número de representantes dos doentes formados pelo Curso de Verão ultrapassou os 250. Entre os formandos, foi selecionado pela primeira vez um representante dos doentes da China.

Os 12 investigadores académicos que participaram no Curso de Verão fizeram-no com base na ideia que que reunir diferentes atores no processo de desenvolvimento de medicamentos seria benéfico para ambas as partes: representantes dos doentes e investigadores. A ideia foi posta em prática graças a uma nova parceria com o COST Action BM1207, gerido pela Dr. Annemieke Aartsma-Rus, da Universidade de Leiden, que financia a participação de investigadores em programas de formação.

O Curso de Verão é também possível graças a financiamento adicional do Programa de Saúde da União Europeia, do ECRIN IA, da AFM-Téléthon, do Inserm e da UAB Platforma Malaties Minoritàries.

As inscrições para o ExPRESS 2016 (que se realizará de 4 a 8 de julho de 2016) abrem em setembro de 2015. Se estiver interessado em participar em versões futuras do Curso de Verão, queira contactar Nancy Hamilton, Gestora de Formação da EURORDIS, nancy.hamilton@eurordis.org.

Para mais informações sobre o Curso de Verão de 2016 e o acesso ao conteúdo formativo usado no ExPRESS 2015, visite www.eurordis.org/training-resources#tabs-1.

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Nancy Hamilton, Training Manager, EURORDIS

Tradutores: Ana Cláudia Jorge e Victor Ferreira

Page created: 06/07/2015

Page last updated: 08/07/2015

Fonte: http://www.eurordis.org/pt-pt/news/express-2015-curso-de-verao-da-eurordis-para-doentes-e-investigadores-especialistas

Novas considerações sobre diferentes formas de ataxia cerebelosa

Uma equipa internacional de investigadores publicou recentemente na revista BMC Medical Genetics uma análise da grande coorte de pacientes argelinos com diferentes formas de ataxia. O estudo, intitulado "Estudo molecular e clínico de uma coorte de 110 pacientes argelinos com ataxia autossómica recessiva".

A ataxia é definida como um sinal neurológico caracterizado pela falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários. Indivíduos com esta condição médica sentem a coordenação e equilíbrio prejudicados. Nos casos em que somente o cerebelo é afetado a condição é chamada de ataxia cerebelosa. As ataxias cerebelosas autossómicas recessivas (ARCA) correspondem a um grupo de doenças neurodegenerativas com uma grande heterogeneidade genética e fenotípica. Mais de 30 genes ou loci têm sido ligados ao desenvolvimento de mais de 20 doenças ARCA diferentes. Por conseguinte, é necessário um diagnóstico preciso do tipo de doença ARCA, a fim de fornecer o cuidado adequado.

No estudo, os investigadores analisaram 110 pacientes (76 famílias) em vários hospitais na Argélia com um fenótipo de ataxia cerebelosa ligada a um padrão de hereditário autossómico recessivo. Foram recolhidas amostras de sangue de todos os pacientes e extraído ADN genómico para fazer despistagem mutacional e sequencial de genes específicos ligados a fenótipos de ataxia cerebelosa hereditária.

Os investigadores encontraram 23 mutações diferentes, incluindo 6 novas, e 9 diferentes tipos de ARCA presentes no grupo de pacientes analisado. O tipo de ARCA mais comum nesta coorte foi a ataxia de Friedreich, que foi identificada em 49 pacientes (31 famílias). A ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa hereditária rara caracterizada pela lesão progressiva do sistema nervoso com degeneração da medula espinal e nervos periféricos que leva a fraqueza muscular, perda sensorial, défice de equilíbrio e falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários. A doença é causada por uma mutação num gene chamado frataxina (FXN) que leva a um defeito da expressão da proteína frataxina. O início da doença é geralmente durante a infância ou a adolescência e leva à incapacidade progressiva, a dependência de uma cadeira de rodas e esperança de vida reduzida. Todos os pacientes com ataxia de Friedreich na coorte da Argélia tinham mutações no gene FXN.

Além das mutações mais comuns e formas de ataxia, os investigadores também descobriram formas mais raras ou subdiagnosticadas que poderiam ter sido subestimadas, como ataxia espinocerebelosa autossómica recessiva 8 e 9 (SCAR8, SCAR9), síndroma de Marinesco-Sjögren (MSS), ataxia com apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1) e polineupatia, perda auditiva, ataxia, retinite pigmentosa e cataratas (PHARC).

A equipa concluiu que o principal tipo de ARCA presente no grupo de pacientes argelinos analisado foi a ataxia de Friedreich. Eles ainda sugerem que devem ser feitos estudos epidemiológicos para refinar a correlação genótipo/fenótipo nas diferentes condições ARCA e estabelecer uma caracterização clínica mais precisa e detalhada de cada uma.

(artigo traduzido)

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2015/07/02/new-insights-different-cerebellar-ataxia-forms/

Pedalar para a investigação e consciencialização da AF, dos EUA até à Irlanda

Por Kyle Bryant – atleta, orador, fundador da corrida de bicicleta rideATAXIA, para angariar fundos para a Aliança para a Investigação sobre a Ataxia de Friedreich (FARA – Friedreich’s Ataxia Research Alliance, EUA)

Um dos principais sintomas da ataxia de Friedreich (AF) é a perda de propriocepção ou saber onde os braços e pernas estão no espaço, sem olhar para eles. Isso causa perda de equilíbrio e coordenação - o que significa a perda da capacidade de correr, caminhar, e geralmente de se mexer. É um sentimento de impotência quando precisa de pedir a alguém para ajudar a, simplesmente, ir à casa de banho. Depois de te sido diagnosticado com AF, não demorou muito a perceber o que o futuro pode trazer. Eu sabia que tinha que sair na frente desta coisa.

Enquanto estava pesquisar na Net, deparei-me com um rapaz que vive com esclerose múltipla (EM) que estava a circunavegar os EUA na sua trike reclinada. Eu vi uma fotografia da sua trike e eu pensei para mim mesmo "Eu acho que posso fazer isso." Então, encontrei uma loja próxima que vendia trikes e eu fui dar uma volta para experimentar. Enquanto pedalava à volta do parque de estacionamento, apaixonei-me pela liberdade que vinha com esta nova máquina. Finalmente tinha a liberdade de me mexer quando queria e ir aonde queria. Levei o trike para casa naquele dia e agora tenho viajado milhares de milhas, incluindo duas viagens através do país (uma é assunto de um documentário chamado "O Atáxico (The Ataxian)") porque não me canso deste sentimento de liberdade - nunca desaparece.

A minha Catrike 700

Em 2009, como eu queria compartilhar esse sentimento com outras pessoas que vivem com ataxia, então angariei algum dinheiro e criei a Iniciativa Atleta Atáxico (AAI). Os candidatos apresentam a sua história, pedido de equipamentos, informações financeiras e cartas de recomendação e nosso comité analisa todos os pedidos e concede bolsas para equipamentos com base no mérito do pedido e os fundos disponíveis. A AAI tem ajudado a financiar a compra de equipamento de ciclismo adaptável para 31 pessoas que vivem com ataxia, desde 2009.

Em 2013, financiamos as nossas primeiras ofertas de equipamento a nível internacional, uma das quais foi para um indivíduo chamado Barry Rice, na Irlanda. À medida que Barry experimentava a sensação de liberdade que a sua nova máquina lhe proporcionava, ele decidiu que queria providenciar o mesmo a outros. Assim, ele criou um evento anual à imagem do que temos aqui nos EUA, o rideATAXIA. O evento de Barry chama-se “Cycle Ataxia (Pedala Ataxia)”, e em 20 de junho de 2015, visitei a Irlanda para a segunda “Cycle Ataxia”.

Esta foi a minha primeira viagem à Irlanda e a primeira vez que andei de trike fora dos EUA! Os meus pais sempre me acompanharam em todas as minhas aventuras, pelo que eu também os trouxe nesta. Recebemos umas boas-vindas incrivelmente carinhosas, de todos que conhecemos.

O evento consistiu duma escolha de caminhos entre 13, 38 e 100 quilómetros com paragens para descanso bem abastecidos e forte apoio nos poucos cruzamentos principais que encontrámos. Toda a gente deve ter-se divertido muito no ano passado, porque estavam mais de 500 participantes nos três caminhos.

Depois de um breve discurso inspirador de Barry, o grupo no caminho de 100k fez-se à estrada. O meu pai e eu escolhemos o caminho de 38k e depois de uma ameaça de chuva pela manhã, acabou por ser um dia bonito. Pedalámos em estradas agrícolas estreitas e de pouco tráfego, em quintas de batata e cevada. Mais tarde soubemos que esta é a cevada que é usada para fazer a cerveja Guinness e o whisky Jameson.

Foi uma sensação desconfortável andar do lado esquerdo da estrada. Depois de algumas viragens à direita, comecei a andar para o lado direito até que vi um carro vindo do outro lado a cerca de 300 jardas (metros?). Eu quase comecei a acenar as mãos para essa pessoa saber que estava do lado errado, até que me ocorreu que quem estava mal era eu e rapidamente fui para o outro lado.

Eventos como o “Cycle Ataxia” servem para unir toda a comunidade AF, do paciente e família até às empresas farmacêuticas envolvidas no desenvolvimento de tratamentos para a AF. Uma das equipas mais fortes no “Cycle Ataxia” foi a Horizon Pharma, que está atualmente a recrutar para um ensaio clínico para a AF, nos EUA.

 

A equipa Horizon

A AF é uma doença rara que afeta 1 em cada 50.000 pessoas, o que significa cerca de 5.000 nos EUA e 15 mil em todo o mundo. Então, quando fui diagnosticado, a minha família e eu sentimo-nos muito sozinhos – era como se ninguém nunca tivesse ouvido falar de AF antes. No entanto, é difícil de se sentir solitário numa multidão de 500 pessoas a pedalar em direção a um objetivo comum: uma cura para a AF.

Esta jornada começou com um sentimento, e quando posto em prática, esse sentimento tomou vida própria e já se espalhou internacionalmente. Estou muito orgulhoso do que Barry e sua família têm sido capazes de fazer com o “Cycle Ataxia”.

 

Barry e eu

1 jarda (yard) = 0,91440 metros, 300 jardas = 274,32 metros

(artigo traduzido)

Fonte: http://www.huffingtonpost.com/kyle-bryant/post_9699_b_7698726.html