10 de maio de 2015
9 de maio de 2015
A ataxia espinocerebelosa
O
que é a ataxia?
Se está a ler este artigo,
provavelmente está a perguntar-se: o que é a ataxia? Muito simplesmente, a
definição ataxia é um termo geral para descrever o dano que tenha ocorrido a
áreas do cérebro ou da medula espinal, especialmente o cerebelo. O resultado
deste dano prejudica a coordenação e/ou o discurso. A ataxia pode apresentar-se
de várias formas e de várias causas diferentes, tornando-se particularmente
difícil diminuir a um conjunto de sintomas.
Porque a definição de ataxia
é tão ampla e existem várias causas, existem inúmeros tipos e classificações. O
objetivo deste não é só para deixar claro o que é ataxia, mas para falar
especificamente sobre a ataxia espinocerebelosa. A ataxia espinocerebelosa é
uma doença hereditária decorrente de um gene com defeito. É degenerativa, o que
significa que a doença se torna mais pronunciada com o tempo. Uma vez que é
hereditária, espinocerebelosa não é uma infeção, que pode ser transmitido aos
outros por um contacto estreito.
O nosso cérebro é a placa
mãe para todas as nossas funções corporais, e junto com a medula espinhal, torna-se
o nosso sistema nervoso central. A definição de ataxia é uma perda de
coordenação muscular devido a danos no cérebro, e a causa para a ataxia
espinocerebelosa são danos no cerebelo causados por um mau funcionamento do
gene. Este gene causa a produção de proteínas anormais e estas proteínas
desgastam as células em várias áreas do cérebro, mas especialmente do cerebelo.
O dano resultante é a incapacidade do cérebro para coordenar os movimentos.
Embora haja muita investigação
que está sendo conduzida para entender melhor o que é a ataxia, e especialmente
sobre a ataxia espinocerebelosa, não há cura, porém existem várias opções de
tratamento disponíveis. Os tratamentos para a ataxia espinocerebelosa
concentram-se principalmente em aliviar os sintomas e melhorar ou manter a
mobilidade e a coordenação. A fisioterapia e a terapia ocupacional podem ser
usadas para ajudar a manter a força e bengalas ou andarilhos podem então ser
usados para o equilíbrio. Consoante a evolução da doença, diferentes dispositivos
estão disponíveis para tornar as tarefas do dia-a-dia mais simples. É
importante se suspeitar de si mesmo, ou alguém que você gosta, de ter ataxia
espinocerebelosa que procure um diagnóstico e, em seguida, avaliar melhor as
opções de tratamento.
Também não é incomum para
alguém a sofrer de depressão devido à perda de independência que pode ocorrer
com a ataxia. Também é importante saber que, além de opções de tratamento, pode
haver recursos valiosos para dar apoio emocional para aqueles com diagnóstico
de ataxia. No entanto, mesmo com uma gama menor de mobilidade, ainda é possível
viver uma vida plena e ativa.
Então, o que é ataxia? A
definição ataxia é um termo muito amplo que descreve os danos ao cérebro de uma
lesão ou doença, e a ataxia espinocerebelosa é especificamente devida a uma
avaria genética. Existem muitos caminhos para o tratamento, e é importante para
os pacientes diagnosticados procurarem apoio emocional, bem como tratamento
físico.
Ataxia
espinocerebelosa
A ataxia espinocerebelosa
(SCA) é o nome dado a um grupo de doenças hereditárias, onde o cerebelo (parte
do cérebro que controla a coordenação) começa a atrofiar e, como resultado, a
pessoa afetada descobre que sua capacidade de usar as partes afetadas do corpo
torna-se progressivamente mais difícil e menos exata. Como uma doença
hereditária, a sua incidência é controlada por uma de uma seleção de genes
mutantes (atualmente existem cerca de 60 tipos de SCA que foram identificadas),
mas já que não há um único teste para saber qual tipo de SCA que uma pessoa
tem, muitas das identificações só foram feitas em autópsias e, portanto, muito
raramente são capazes de descobrir qual o tipo de SCA que eles têm. Quando as
pessoas usam o nome de Ataxia Espinocerebelosa a definição a que se candidata,
é normalmente uma ou todas estas doenças.
Quando
foi identificada?
A primeira mutação genética
que causa a SCA foi identificada em 1992 e nomeado “Ataxia espinocerebelosa
tipo 1″ (SCA1). Como foram identificados novos genes, foram-lhes dados nomes
numericamente sequenciais (SCA2, SCA3, etc.). Em 2008, foi identificado um teste
para uma dúzia de formas de ataxia, incluindo três formas de SCA (SCA1, 3 e 8),
mas caso contrário, o diagnóstico por um neurologista é geralmente apenas
“ataxia espinocerebelosa” e o mesmo exige um exame físico, exames de
ressonância magnética de ambos coluna vertebral e cérebro, uma punção lombar e
conhecimento da história da família, a fim de ter certeza. Diferentes tipos de
SCA podem começar a aparecer em momentos diferentes; muitas têm início na idade
adulta, por volta da quarta década de vida, mas algumas têm início precoce,
começando a afetar as crianças com menos de dez anos de idade.
O
que faz?
O cerebelo controla a
capacidade de coordenar as várias partes do corpo, e uma pessoa com SCA
descobre que têm uma redução progressiva da coordenação, dependendo de qual a
área dentro do cerebelo é a mais afetada. Geralmente nota-se pela primeira nas
pernas, como uma crescente dificuldade em caminhar, mas muitas vezes começa a
afetar a coordenação fina de outras partes do corpo e a pessoa torna-se
gradualmente mais desajeitada e instável em todos os movimentos físicos. As SCAs
geralmente não afetam a capacidade mental de todo, mas outros sintomas como
tremores, depressão, rigidez e distúrbios do sono são conhecidos por ocorrer.
O
que pode ser feito?
Alguns tratamentos estão
disponíveis, mas concentram-se em aliviar os sintomas e não a doença em si. A
medicação pode ser usada para aliviar alguns dos sintomas adicionais mencionados,
e alguns bons resultados foram obtidos na reabilitação de pacientes com
deficiência com a fisioterapia uma vez que, basicamente, ele ou ela precisa
reaprender a usar os vários músculos. A precisão do movimento pode ser assistida
com bengalas, andarilhos e cadeiras de rodas e, dependendo do nível e
localização do comprometimento, outros dispositivos estão disponíveis para o/a
ajudar: na escrita, na alimentação e outras ‘atividades da vida diária (AVD)’.
Infelizmente, não há, até
agora, nenhuma cura para estas doenças progressivas e irreversíveis.
Tipos
de ataxia espinocerebelosa
A “ataxia” é a perda de
controlo sobre o movimento do corpo, devido à danificação do cérebro, por
exemplo, a presença de um tumor, ou como um resultado da exposição a produtos
químicos. A ataxia espinocerebelosa (SCA) é causada por danos em determinados
cromossomas do nosso ADN e é transmitida geneticamente de pai para filho. Até
25 tipos de ataxia espinocerebelosa já foram identificadas, e são denominadas
SCA Tipo 1, SCA Tipo 2, SCA tipo 3 e assim por diante, na ordem em que foram
descobertas. A numeração não indica a severidade da doença.
Na SCA Tipo 1, o cerebelo
(centro de coordenação do cérebro) degenera quando as fibras nervosas
geneticamente deficientes não conseguem transmitir mensagens de e para o
cérebro. Os indivíduos afetados irão, em primeiro lugar, experimentar má
coordenação das mãos e dificuldades com o equilíbrio ao caminhar. Gradualmente encontram
dificuldades em engolir e no seu discurso, que se torna incoerente. Na SCA Tipo
1 os sintomas aparecem normalmente em pacientes nos seus 30 e poucos anos. Se aparece
numa idade mais avançada, há uma maior hipótese de que a doença será menos
grave e a taxa de degradação mais lenta. Como o resto dos tipos de ataxia
espinocerebelosa, a SCA tipo 1 não é específica do sexo, ou seja, os machos e
as fêmeas têm a mesma hipótese de herdá-la. Basta apenas um dos pais ter o gene
defeituoso para transmitir a doença. Na América do Norte, a SCA tipo 1
representam 6% dos casos de SCA.
Embora a SCA tipo 2 seja
mais comum em 15% o lado positivo é que geralmente aparece depois, em torno dos
40s-50s. Os pacientes com SCA tipo 2 também têm boas taxas de sobrevivência de
até 10-20 anos. Além dos sintomas comuns entre Tipo 1 e Tipo 2, a SCA tipo 2 é
distinguível por movimentos oculares lentos e perda sensorial e reflexos. Às
vezes pode ser acompanhada de demência e doença de Parkinson.
A SCA tipo 3, também
conhecida como Doença de Machado-Joseph (DMJ) é a mais comum (21%) de todas as
SCAs e compartilha o mesmo prognóstico de 10-20 anos. As características
distintivas da SCA tipo 3 incluem olhos esbugalhados, visão dupla, e distonia
(contração involuntária dos músculos que causa torção anormal ou movimentos
repetitivos). O parkinsonismo (os sintomas, não a Doença de Parkinson) também
pode estar presente. Pouco sono também é comum na SCA Tipo 3, e os pacientes
muitas vezes sentem-se cansados durante o dia.
Os outros tipos de ataxia
espinocerebelosa prevalentes são a SCA Tipo 6, SCA Tipo 7 e SCA Tipo 8; as
restantes são extremamente raras. Devido à sobreposição de sintomas, um teste
de ADN é a única maneira de determinar o tipo exato de SCA. No entanto, os
testes estão disponíveis para apenas 60% dos tipos conhecidos de ataxia
espinocerebelosa, por isso é possível obter um resultado normal, mesmo se um
paciente tem, obviamente, SCA, pois o teste não consegue identificar 40%. Se um
membro da família tem preocupações, um teste neurológico suplementar pode ser
útil.
Não há medicação conhecida
para retardar o progresso das SCAs. Em vez disso, os pacientes recebem apoio
para ter qualidade de vida independente através de terapia, e com aparelhos
como bengalas, andarilhos, scooters e motorizadas. Modificações em casa também
podem contribuir no sentido de permitir que o indivíduo afetado possa
permanecer ativo. No final, os pacientes muitas vezes podem sucumbir a
dificuldades respiratórias ou pneumonia.
Fonte: http://spinocerebellarataxia.org/pt/o-que-e-ataxia/, http://spinocerebellarataxia.org/pt/ e http://spinocerebellarataxia.org/pt/tipos-ataxia-espinocerebelosa/
8 de maio de 2015
Estudo oferece uma nova visão sobre eventos genéticos e epigenéticos ligados à ataxia de Friedreich
Investigadores da
Universidade Miguel Hernandez (Espanha) e da Universidade de Murcia (Espanha) publicaram
recentemente na revista Experimental Cell
Research os seus resultados sobre os fatores genéticos e epigenéticos
ligados à ataxia de Friedreich. O estudo é intitulado "Novos eventos
genéticos e epigenéticos aberrantes na ataxia de Friedreich."
A ataxia de Friedreich é uma
doença neurodegenerativa hereditária rara caracterizada pela lesão progressiva
do sistema nervoso com degeneração da medula espinal e nervos periféricos que
levam a fraqueza muscular, perda sensorial, défice de equilíbrio e falta de
coordenação dos movimentos musculares voluntários. O início da doença é
geralmente durante a infância ou a adolescência e a doença leva à incapacidade
progressiva, à dependência de uma cadeira de rodas e esperança de vida
reduzida.
A doença é causada por uma
mutação num gene chamado frataxina que conduz a uma redução no ARN mensageiro e
subsequente expressão da proteína frataxina prejudicada. Esta proteína é
encontrada na mitocôndria, pequenas organelas celulares consideradas a
"potência" de células, envolvidas na homeostase do ferro.
Sabe-se que as doenças
neurodegenerativas são o resultado de uma interação complexa entre fatores
genéticos e ambientais. A epigenética refere-se a modificações externas do ADN
que não alteram a sequência do ADN, mas que pode controlar a expressão genética.
Além da frataxina, nenhuns outros genes possíveis têm sido associados à ataxia
de Friedreich.
Quanto às células do
ligamento periodontal humano, que ligam os dentes à sua tomada óssea, descobriu-se
anteriormente que expressavam baixos níveis de frataxina em pacientes com
ataxia de Friedreich e aumentavam os níveis de apoptose (morte celular), como
marcadores caspase 3, quando comparados com controlos saudáveis. Neste estudo,
os investigadores analisaram a expressão genética em células do ligamento
periodontal humano de pacientes com ataxia de Friedreich e indivíduos
saudáveis. A expressão da frataxina e o seu padrão de metilação (mecanismo de
regulação epigenético onde um grupo de metilo é adicionado aos nucleótidos na
molécula de ADN) foram avaliadas.
Os investigadores
descobriram que as células de pacientes com ataxia de Friedreich aumentaram a
expressão de genes relacionados com a apoptose, genes relacionados com o ferro
e genes relacionados com o stress oxidativo. O fator neurotrófico derivado do
cérebro, neuregulina 1 e miR-132 também foram regulados positivamente em
células com ataxia de Friedreich. O gene frataxina foi hipermetilado em células
com ataxia de Friedreich e dos três metiltransferases de ADN conhecidos, o DNMT1
tinha a expressão mais elevada em comparação com as células de controlo
saudáveis.
Notavelmente, a equipa
verificou que as células de pacientes com ataxia de Friedreich cultivadas na
presença da idebenona (um análogo da coenzima antioxidante Q10) e deferiprone
(um agente quelante do ferro) exibiram um decréscimo na expressão dos genes
relacionados com a apoptose e um aumento na expressão dos genes antioxidantes e
frataxina. Os resultados sugerem que a idebenona e deferiprone podem, em certa
medida, normalizar a expressão genética alterada visto na ataxia de Friedreich.
A equipa de investigação
concluiu que a frataxina não é o único gene afetado nesta doença, pois vários
outros genes envolvidos na homeostase do ferro, o stress oxidativo, o ciclo
celular e a apoptose têm também uma expressão alterada nas células dos
pacientes com ataxia de Friedreich.
ADN, ARN e mARN – O que são?
(ADN)
Ácido desoxirribonucleico
O ácido
desoxirribonucleico (ADN, em português: ácido desoxirribonucleico;
ou DNA, em inglês: deoxyribonucleic acid) é um composto orgânico cujas moléculas contêm
as instruções genéticas que coordenam o desenvolvimento e
funcionamento de todos os seres vivos e alguns vírus, e que
transmitem as características hereditárias de
cada ser vivo. O seu principal papel é armazenar as informações necessárias
para a construção das proteínas e ARNs. Os segmentos de ADN
que contêm a informação genética são denominados genes. O restante da
sequência de ADN tem importância estrutural ou está envolvido na regulação do
uso da informação genética.
A estrutura da molécula de
ADN foi descoberta conjuntamente pelo norte-americano James
Watson e pelo britânico Francis
Crick em 7 de Março de 1953, o que lhes valeu o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina em
1962, juntamente com Maurice Wilkins.
Do ponto de vista químico, o
ADN é um longo polímero de unidades simples (monómeros)
de nucleotídeos, cuja cadeia principal é formada por
moléculas de açúcares e fosfato intercalados
unidos por ligações fosfodiéster. Ligada à molécula de
açúcar está uma de quatro bases nitrogenadas. A sequência de bases ao
longo da molécula de ADN constitui a informação genética. A leitura destas
sequências é feita através do código genético, que especifica a sequência linear
dos aminoácidos das proteínas. A tradução é feita por um ARN mensageiro que
copia parte da cadeia de ADN por um processo chamado transcrição e posteriormente a informação
contida neste é "traduzida" em proteínas pela tradução. Embora a maioria do ARN produzido
seja usado na síntese de proteínas, algum ARN tem função estrutural, como por
exemplo o ARN ribossómico, que faz parte da constituição dos ribossomas.
Dentro da célula, o ADN
pode ser observado numa estrutura chamada cromossoma durante
a metáfase.
O conjunto de cromossomas de uma célula forma o cariótipo.
Antes da divisão celular os cromossomas são duplicados
através de um processo chamado replicação. Eucariontes como animais, plantas, fungos e protozoários têm
o seu ADN dentro do núcleo
enquanto que procariontes como as bactérias o
têm disperso no citoplasma. Dentro dos cromossomas, as proteínas da cromatina, como
as histonas, compactam
e organizam o ADN. Estas estruturas compactas guiam as interações entre o ADN e
outras proteínas, ajudando a controlar que partes do ADN são transcritas.
(ARN)
Ácido ribonucleico
Na biologia, o ácido
ribonucleico (sigla em português: ARN e em inglês, RNA, ribonucleic acid),
é o responsável pela síntese de proteínas da célula. O ARN
é um polímero de nucleótidos,
geralmente em cadeia simples, que pode, por vezes, ser dobrado. As moléculas
formadas pelo ARN possuem dimensões muito inferiores às formadas pelo ADN.
(mARN)
ARN mensageiro
O ARN mensageiro, ARNm, mARN RNAm ou mRNA é
o ARN responsável pela transferência de
informação do ADN até ao local de síntese de proteínas, na célula.
Durante a transcrição, uma enzima, designada ARN-polimerase faz
a cópia de um gene do
ADN para o ARNm. Nos procariotas o ARNm não sofre, geralmente, qualquer
processo de modificação - aliás, a síntese das proteínas chega
a ocorrer enquanto a transcrição ainda está a acontecer.
Nos eucariotas,
por outro lado, a transcrição e a tradução ocorrem em locais distintos da
célula: no núcleo e no citoplasma,
pela ação conjunta do ribossoma e do ARN Transportador respetivamente. A
síntese proteica (tradução) nos eucariotas, conta também com a ajuda do Retículo endoplasmático granular
(REG), que tem como função levar a proteína produzida para o meio extra-celular
ou serem armazenadas no complexo
golgiense para serem utilizadas mais tarde pela célula. Lembramos que
a molécula do ARNm no espaço, se apresenta como uma fita simples. As bases
púricas (purinas) e pirimídicas (pirimidinas) do ARN são: A (Adenina), C (Citosina), G (Guanina) e U (Uracila).
Fonte: http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_desoxirribonucleico,
http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_ribonucleico
e http://pt.wikipedia.org/wiki/ARN_mensageiro
7 de maio de 2015
Investigadores propõem novo mecanismo para o tratamento da ataxia de Friedreich
É sabido que uma mutação no ADN
está na origem da ataxia de Friedreich, reduzindo a produção de proteína
frataxina. Os pacientes com ataxia de Friedreich, muitas vezes têm várias
centenas de "repetições GAA" no seu ADN, enquanto que os indivíduos
não afetados não têm mais do que 40 repetições GAA. O que é menos conhecido é
exatamente como as repetições GAA interferem com o processo de transcrição do
gene da frataxina em mARN frataxina e subsequente tradução na proteína
frataxina.
A Dra. Jill Sergesketter
Butler e o Dr. Marek Napierala estão a trabalhar para desvendar para desvendar
os mecanismos em jogo, no Instituto de Células Estaminais da Universidade de
Alabama em Birmingham (EUA). Num artigo recente publicado na revista Transcription, intitulado "Ataxia
de Friedreich - Um caso de rescisão trandcricional aberrante?", a equipa
identificou como a tradução da proteína pode ser prematuramente truncada devido
a estruturas R-loop, transcrição antisense e formação de heterocromatina. O
artigo explicou este modelo detalhadamente.
"O elo crítico entre a
mutação do ADN e o silenciamento de FXN está em falta", escreveram os
autores, para apoiar a sua investigação no campo. Estudos anteriores mostraram
que repetições GAA expandidas não interferem ao nível da estabilidade da transcrição,
emenda do gene pré-mARN, ou focos ARN. No entanto, há uma notável corpo de
evidências que mostram que as modificações das proteínas histonas no ADN
desempenham um papel fundamental na diminuição da expressão da proteína
frataxina. O tratamento de pacientes com inibidores de histona deacetilase
(HDAC) parece ajudar, mas inibidores de histona metiltransferase não. Antes da
combinação de medicamentos ser considerada como uma opção de tratamento para os
pacientes, é necessário mais trabalho.
Para responder a
necessidades não satisfeitas, os grupos têm explorado estruturas R-loop. As estruturas
R-loop parecem conduzir a transcrições antisense nas células, depois a ativação
das vias de silenciamento ARN. Isto leva a alterações locais na cromatina e
truncagem no início da transcrição do gene frataxina. "Este modelo, se
validado em células de ataxia de Friedreich, poderia mudar os esforços
terapêuticos para aliviar formação R-loop nas repetições GAA em vez de visar as
marcas histona de silenciamento que parecem ser uma consequência da formação de
híbridos ADN-ARN", afirmaram a Dra. Butler e o Dr. Napierala.
"Portanto, o visar dos R-loop patogénicos tem de ser conduzido com muita
precisão e especificidade e sem afetar os híbridos ADN-ARN fisiologicamente
importantes.”
Ao compreender patologias na
ataxia de Friedreich, tais como estruturas R-loop, os cientistas podem
desenvolver terapias que tratam as causas em vez dos sintomas da doença, algo
que está a faltar aos pacientes com ataxia de Friedreich. À medida que os
cientistas aprendem mais e mais sobre R-loops, estão a descobrir que são menos
raros do que se pensava anteriormente, indicando que este é um caminho
importante a considerar quando visam causas específicas da doenças.
ADN – ácido
desoxirribonucleico
ARN – ácido ribonucleico
mARN – ARN mensageiro
6 de maio de 2015
15 anos de Regulamento relativo aos Medicamentos Órfãos: o Capítulo Seguinte
O Comité dos Medicamentos
Órfãos (COMP), que também comemora o seu 15.º aniversário este ano,
nasceu deste Regulamento. Os voluntários da EURORDIS Birthe Byskov Holm e
Lesley Greene ocupam atualmente dois dos três lugares para representantes dos
doentes neste Comité, tendo Lesley Greene o cargo de vice-presidente.
O Regulamento conseguiu
estimular a investigação e o desenvolvimento de medicamentos para as doenças
raras e atrair o investimento das companhias farmacêuticas para que estes
medicamentos chegassem ao mercado, conforme demonstra o elevado número de
designações e autorizações.
Contudo, ainda há muito a
fazer para que este progresso se traduza num acesso real dos doentes
a medicamentos órfãos; ainda que seja dado às empresas o principal incentivo de exclusividade de mercado na UE, cabe às autoridades
nacionais a responsabilidade por todas as decisões tomadas após a autorização
de introdução no mercado (caso da avaliação das tecnologias de saúde e da fixação dos
preços, por exemplo). O hiato entre as decisões tomadas a nível europeu e
as tomadas a nível nacional impede o estabelecimento de um verdadeiro mercado
único europeu para os medicamentos, afetando o acesso dos doentes. A
ausência deste mercado leva a ineficiências para os fabricantes, doentes e
sistemas nacionais de saúde.
A EURORDIS, que representa a
voz de cerca de 30 milhões de europeus que vivem com doenças raras, crê
que necessitamos de uma Europa mais inteligente, uma Europa que assegure
um melhor acesso aos medicamentos órfãos. Isto pode ser conseguido ao:
§ Reforçar
a cooperação entre os Estados-membros através de um mecanismo europeu
estruturado e apoiado pela Comissão Europeia, tal como já sucede na área da
avaliação das tecnologias da saúde com a EUnetHTA, e também ao incentivar o alinhamento das
estratégias de fixação de preços e acesso ao mercado entre os Estados-membros.
Esta cooperação podia sustentar o desenvolvimento de ummercado único europeu
para produtos farmacêuticos especializados, tais como os medicamentos órfãos.
§ Mudar
a atitude perante o risco: A avaliação da relação risco-benefício de um medicamento
devia ser mais flexível, aceitando dados de eficácia mais limitados, e seguindo
uma via mais adaptada aos doentes. Quando se avaliam os riscos e os benefícios
de um medicamento novo, só os doentes, enquanto especialistas na sua doença,
podem legitimamente determinar quanta incerteza estão dispostos a aceitar em
troca da segurança e dos benefícios propostos de um medicamento. As pessoas com
doenças raras, que frequentemente não têm acesso a medicamentos satisfatórios
ou mesmo a qualquer tratamento que seja, podem estar dispostas a aceitar mais
riscos do que as pessoas com doenças para as quais já existem tratamentos
razoáveis.
§ Assegurar
que os doentes têm influência na orientação da indústria para as áreas em que
necessitam realmente de novas opções terapêuticas que possam proporcionar a
cura ou estabilizar uma doença, sobretudo em determinadas áreas de necessidades
médicas por satisfazer. Necessitamos de criar condições que estimulem o
interesse nestas áreas; o Regulamento estabeleceu incentivos para que as
empresas desenvolvessem e investissem nos medicamentos órfãos. Agora, são
necessários mais incentivos (por exemplo, extensões da exclusividade de
mercado, cupões ou preços especiais) para atrair as empresas para as áreas das
doenças ainda não abrangidas.
Eva Bearryman, Junior
Communications Manager, EURORDIS
Tradutores: Ana Cláudia Jorge e Victor Ferreira
Tradutores: Ana Cláudia Jorge e Victor Ferreira
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Page last updated: 06/05/2015
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Estudo demonstra onde o ADN danificado vai para reparação
Um estudo da Universidade de
Tufts (EUA) lança nova luz sobre o processo pelo qual ocorre a reparação do ADN
dentro da célula. Numa investigação publicada na revista Genes & Development, a bióloga da
Universidade de Tufts Catherine Freudenreich e os seus co-autores mostram que
as repetições expandidas dos trinucleotides CAG/CTG (CAG) em levedura mudam para
a periferia do núcleo celular para reparação. Esta mudança é importante
para prevenir a instabilidade de repetição e a doença genética.
As expansões CAG são
significativas porque estão na origem de várias doenças neurodegenerativas e
neuromusculares tais como a doença de Huntington, a distrofia miotónica e
múltiplos subtipos de ataxia espinal cerebelosa.
As repetições curtas
tripletes nem sempre causam problemas. No entanto, às vezes as repetições
curtas tripletes expandem-se e tornam-se maiores que o normal. As
sequências das repetições expandidas alteram a forma da molécula de ADN a
partir de uma hélice dupla em uma estrutura de gancho de cabelo do tipo que é
difícil para a maquinaria celular para replicar e reparar e pode provocar a
quebra da molécula de ADN.
A doença ocorre quando o
número de repetições de trinuclotídeos CAG expandidas excede um limite de
estabilidade. Para a doença de Huntington, o limiar é de 38 a 40
repetições. A distrofia miotónica acontece quando há cerca de 200 repetições.
"A reparação adequada
dos danos no ADN devido a repetições CAG é vital para a célula, pois a
reparação adequada pode evitar uma maior expansão e agravamento da
doença", diz Freudenreich.
No seu estudo,
"Regulamento da recombinação nos poros nucleares da levedura que controlam
a reparação e a estabilidade das repetições tripletes”, os investigadores
introduziram repetições CAG de tamanhos diferentes em cromossomas de
levedura. Os cromossomas que continham as repetições foram marcados com
uma molécula fluorescente, de modo a que a sua localização no núcleo da célula
pode ser seguida visualmente.
"Verificou-se que os
cromossomas contendo a repetição CAG expandida movem-se do interior do núcleo
para a periferia nuclear para reparação," diz Freudenreich. "A nossa
investigação mostra que o ADN com repetições expandidas faz esta ‘viagem’ para
reparação. A proximidade com o envelope nuclear ajuda a que a reparação da
repetição ocorra sem erros."
"Quando o movimento da
molécula de ADN foi impedido, os cromossomas quebraram-se mais frequentemente,
e a repetição mais provável de ser mutada," diz
Freudenreich. "Assim, sair para a ‘oficina de reparação’ na periferia
nuclear é um passo importante mas previamente desconhecido para o ADN
repetitivo de ser mantido e para evitar danos nos cromossomas."
"Quanto maior a
repetição, maior a frequência de deslocalização", Freudenreich
observa. "Por exemplo, a, CAG-130 muda mais frequentemente do que a
CAG-70, e uma CAG-15 não-expandida não se desloca mais do que um controlo de
não-repetição. Pensamos que se a maquinaria da replicação parar na repetição,
aciona a deslocalização".
Normalmente, cada uma das
cadeias simples de ADN serve como um modelo para refazer a outra
cadeia. As enzimas envolvidas na replicação do ADN reconstruir cada cadeia
para fazer dois cromossomas a partir de um. Uma parte da molécula de ADN
de cadeia dupla é separada em duas cadeias simples. A estrutura em forma
de Y resultante é chamada a forquilha de replicação. Este processo para
quando existe um problema com o ADN.
Na periferia, o ADN
danificado interage com os complexos de poros nucleares (NPCs), um complexo de
proteínas que serve como guardião entre o núcleo da célula e o citoplasma
circundante. Um destes guardiões é o complexo Nup84 e o complexo Slx5/8
complexo. Eles estão presentes em todos os NPC.
A equipa de investigação
mostrou que ambos os complexos são necessários para a reparação adequada da
repetição do ADN. O complexo Slx5/8 desempenha um papel vital: é
necessário para prender o ADN repetido para o NPC, e parece regular uma
conhecida proteína de reparação (Rad52), a fim de facilitar uma reparação
adequada, evitando assim expansões repetidas e a rutura dos cromossomas.
"O complexo do poro
nuclear desempenha um papel na prevenção de quebras cromossómicas, bem como
prevenir a instabilidade da repetição CAG, por isso tem um papel no reparação
do ADN", diz Freudenreich.
ADN – ácido
desoxirribonucleico
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