Estudo oferece uma nova visão sobre eventos genéticos e epigenéticos ligados à ataxia de Friedreich

Investigadores da Universidade Miguel Hernandez (Espanha) e da Universidade de Murcia (Espanha) publicaram recentemente na revista Experimental Cell Research os seus resultados sobre os fatores genéticos e epigenéticos ligados à ataxia de Friedreich. O estudo é intitulado "Novos eventos genéticos e epigenéticos aberrantes na ataxia de Friedreich."

A ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa hereditária rara caracterizada pela lesão progressiva do sistema nervoso com degeneração da medula espinal e nervos periféricos que levam a fraqueza muscular, perda sensorial, défice de equilíbrio e falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários. O início da doença é geralmente durante a infância ou a adolescência e a doença leva à incapacidade progressiva, à dependência de uma cadeira de rodas e esperança de vida reduzida.

A doença é causada por uma mutação num gene chamado frataxina que conduz a uma redução no ARN mensageiro e subsequente expressão da proteína frataxina prejudicada. Esta proteína é encontrada na mitocôndria, pequenas organelas celulares consideradas a "potência" de células, envolvidas na homeostase do ferro.

Sabe-se que as doenças neurodegenerativas são o resultado de uma interação complexa entre fatores genéticos e ambientais. A epigenética refere-se a modificações externas do ADN que não alteram a sequência do ADN, mas que pode controlar a expressão genética. Além da frataxina, nenhuns outros genes possíveis têm sido associados à ataxia de Friedreich.

Quanto às células do ligamento periodontal humano, que ligam os dentes à sua tomada óssea, descobriu-se anteriormente que expressavam baixos níveis de frataxina em pacientes com ataxia de Friedreich e aumentavam os níveis de apoptose (morte celular), como marcadores caspase 3, quando comparados com controlos saudáveis. Neste estudo, os investigadores analisaram a expressão genética em células do ligamento periodontal humano de pacientes com ataxia de Friedreich e indivíduos saudáveis. A expressão da frataxina e o seu padrão de metilação (mecanismo de regulação epigenético onde um grupo de metilo é adicionado aos nucleótidos na molécula de ADN) foram avaliadas.

Os investigadores descobriram que as células de pacientes com ataxia de Friedreich aumentaram a expressão de genes relacionados com a apoptose, genes relacionados com o ferro e genes relacionados com o stress oxidativo. O fator neurotrófico derivado do cérebro, neuregulina 1 e miR-132 também foram regulados positivamente em células com ataxia de Friedreich. O gene frataxina foi hipermetilado em células com ataxia de Friedreich e dos três metiltransferases de ADN conhecidos, o DNMT1 tinha a expressão mais elevada em comparação com as células de controlo saudáveis.

Notavelmente, a equipa verificou que as células de pacientes com ataxia de Friedreich cultivadas na presença da idebenona (um análogo da coenzima antioxidante Q10) e deferiprone (um agente quelante do ferro) exibiram um decréscimo na expressão dos genes relacionados com a apoptose e um aumento na expressão dos genes antioxidantes e frataxina. Os resultados sugerem que a idebenona e deferiprone podem, em certa medida, normalizar a expressão genética alterada visto na ataxia de Friedreich.

A equipa de investigação concluiu que a frataxina não é o único gene afetado nesta doença, pois vários outros genes envolvidos na homeostase do ferro, o stress oxidativo, o ciclo celular e a apoptose têm também uma expressão alterada nas células dos pacientes com ataxia de Friedreich.

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2015/05/05/study-offers-new-insight-genetic-epigenetic-events-linked-friedreichs-ataxia/

ADN, ARN e mARN – O que são?

(ADN) Ácido desoxirribonucleico

O ácido desoxirribonucleico (ADN, em português: ácido desoxirribonucleico; ou DNA, em inglês: deoxyribonucleic acid) é um composto orgânico cujas moléculas contêm as instruções genéticas que coordenam o desenvolvimento e funcionamento de todos os seres vivos e alguns vírus, e que transmitem as características hereditárias de cada ser vivo. O seu principal papel é armazenar as informações necessárias para a construção das proteínas e ARNs. Os segmentos de ADN que contêm a informação genética são denominados genes. O restante da sequência de ADN tem importância estrutural ou está envolvido na regulação do uso da informação genética.

A estrutura da molécula de ADN foi descoberta conjuntamente pelo norte-americano James Watson e pelo britânico Francis Crick em 7 de Março de 1953, o que lhes valeu o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1962, juntamente com Maurice Wilkins.

Do ponto de vista químico, o ADN é um longo polímero de unidades simples (monómeros) de nucleotídeos, cuja cadeia principal é formada por moléculas de açúcares e fosfato intercalados unidos por ligações fosfodiéster. Ligada à molécula de açúcar está uma de quatro bases nitrogenadas. A sequência de bases ao longo da molécula de ADN constitui a informação genética. A leitura destas sequências é feita através do código genético, que especifica a sequência linear dos aminoácidos das proteínas. A tradução é feita por um ARN mensageiro que copia parte da cadeia de ADN por um processo chamado transcrição e posteriormente a informação contida neste é "traduzida" em proteínas pela tradução. Embora a maioria do ARN produzido seja usado na síntese de proteínas, algum ARN tem função estrutural, como por exemplo o ARN ribossómico, que faz parte da constituição dos ribossomas.

Dentro da célula, o ADN pode ser observado numa estrutura chamada cromossoma durante a metáfase. O conjunto de cromossomas de uma célula forma o cariótipo. Antes da divisão celular os cromossomas são duplicados através de um processo chamado replicação. Eucariontes como animais, plantas, fungos e protozoários têm o seu ADN dentro do núcleo enquanto que procariontes como as bactérias o têm disperso no citoplasma. Dentro dos cromossomas, as proteínas da cromatina, como as histonas, compactam e organizam o ADN. Estas estruturas compactas guiam as interações entre o ADN e outras proteínas, ajudando a controlar que partes do ADN são transcritas.

(ARN) Ácido ribonucleico

Na biologia, o ácido ribonucleico (sigla em português: ARN e em inglês, RNA, ribonucleic acid), é o responsável pela síntese de proteínas da célula. O ARN é um polímero de nucleótidos, geralmente em cadeia simples, que pode, por vezes, ser dobrado. As moléculas formadas pelo ARN possuem dimensões muito inferiores às formadas pelo ADN.

(mARN) ARN mensageiro

O ARN mensageiro, ARNm, mARN RNAm ou mRNA é o ARN responsável pela transferência de informação do ADN até ao local de síntese de proteínas, na célula. Durante a transcrição, uma enzima, designada ARN-polimerase faz a cópia de um gene do ADN para o ARNm. Nos procariotas o ARNm não sofre, geralmente, qualquer processo de modificação - aliás, a síntese das proteínas chega a ocorrer enquanto a transcrição ainda está a acontecer. 

Nos eucariotas, por outro lado, a transcrição e a tradução ocorrem em locais distintos da célula: no núcleo e no citoplasma, pela ação conjunta do ribossoma e do ARN Transportador respetivamente. A síntese proteica (tradução) nos eucariotas, conta também com a ajuda do Retículo endoplasmático granular (REG), que tem como função levar a proteína produzida para o meio extra-celular ou serem armazenadas no complexo golgiense para serem utilizadas mais tarde pela célula. Lembramos que a molécula do ARNm no espaço, se apresenta como uma fita simples. As bases púricas (purinas) e pirimídicas (pirimidinas) do ARN são: A (Adenina), C (Citosina), G (Guanina) e U (Uracila).

Fonte: http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_desoxirribonucleico, http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_ribonucleico e http://pt.wikipedia.org/wiki/ARN_mensageiro

Investigadores propõem novo mecanismo para o tratamento da ataxia de Friedreich

É sabido que uma mutação no ADN está na origem da ataxia de Friedreich, reduzindo a produção de proteína frataxina. Os pacientes com ataxia de Friedreich, muitas vezes têm várias centenas de "repetições GAA" no seu ADN, enquanto que os indivíduos não afetados não têm mais do que 40 repetições GAA. O que é menos conhecido é exatamente como as repetições GAA interferem com o processo de transcrição do gene da frataxina em mARN frataxina e subsequente tradução na proteína frataxina.

A Dra. Jill Sergesketter Butler e o Dr. Marek Napierala estão a trabalhar para desvendar para desvendar os mecanismos em jogo, no Instituto de Células Estaminais da Universidade de Alabama em Birmingham (EUA). Num artigo recente publicado na revista Transcription, intitulado "Ataxia de Friedreich - Um caso de rescisão trandcricional aberrante?", a equipa identificou como a tradução da proteína pode ser prematuramente truncada devido a estruturas R-loop, transcrição antisense e formação de heterocromatina. O artigo explicou este modelo detalhadamente.

"O elo crítico entre a mutação do ADN e o silenciamento de FXN está em falta", escreveram os autores, para apoiar a sua investigação no campo. Estudos anteriores mostraram que repetições GAA expandidas não interferem ao nível da estabilidade da transcrição, emenda do gene pré-mARN, ou focos ARN. No entanto, há uma notável corpo de evidências que mostram que as modificações das proteínas histonas no ADN desempenham um papel fundamental na diminuição da expressão da proteína frataxina. O tratamento de pacientes com inibidores de histona deacetilase (HDAC) parece ajudar, mas inibidores de histona metiltransferase não. Antes da combinação de medicamentos ser considerada como uma opção de tratamento para os pacientes, é necessário mais trabalho.

Para responder a necessidades não satisfeitas, os grupos têm explorado estruturas R-loop. As estruturas R-loop parecem conduzir a transcrições antisense nas células, depois a ativação das vias de silenciamento ARN. Isto leva a alterações locais na cromatina e truncagem no início da transcrição do gene frataxina. "Este modelo, se validado em células de ataxia de Friedreich, poderia mudar os esforços terapêuticos para aliviar formação R-loop nas repetições GAA em vez de visar as marcas histona de silenciamento que parecem ser uma consequência da formação de híbridos ADN-ARN", afirmaram a Dra. Butler e o Dr. Napierala. "Portanto, o visar dos R-loop patogénicos tem de ser conduzido com muita precisão e especificidade e sem afetar os híbridos ADN-ARN fisiologicamente importantes.”

Ao compreender patologias na ataxia de Friedreich, tais como estruturas R-loop, os cientistas podem desenvolver terapias que tratam as causas em vez dos sintomas da doença, algo que está a faltar aos pacientes com ataxia de Friedreich. À medida que os cientistas aprendem mais e mais sobre R-loops, estão a descobrir que são menos raros do que se pensava anteriormente, indicando que este é um caminho importante a considerar quando visam causas específicas da doenças.

ADN – ácido desoxirribonucleico

ARN – ácido ribonucleico

mARN – ARN mensageiro

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2015/05/01/researchers-propose-novel-mechanism-for-the-treatment-of-friedreichs-ataxia/

15 anos de Regulamento relativo aos Medicamentos Órfãos: o Capítulo Seguinte

O Regulamento da UE relativo aos Medicamentos Órfãos entrou em vigor há 15 anos. Este

Regulamento estabeleceu um procedimento europeu centralizado para a designação como medicamento órfão, estabelecendo incentivos para que as empresas procedam à investigação, ao desenvolvimento e à introdução no mercado de medicamentos órfãos. A necessidade destes incentivos tem que ver com o facto de os medicamentos órfãos não serem tão rentáveis como os medicamentos que podem ser usados por populações de doentes mais alargadas. Desde 2000, foram atribuídas 1469 designações como medicamentos órfãos e 103 autorizações de introdução no mercado.

O Comité dos Medicamentos Órfãos (COMP), que também comemora o seu 15.º aniversário este ano, nasceu deste Regulamento. Os voluntários da EURORDIS Birthe Byskov Holm e Lesley Greene ocupam atualmente dois dos três lugares para representantes dos doentes neste Comité, tendo Lesley Greene o cargo de vice-presidente.

O Regulamento conseguiu estimular a investigação e o desenvolvimento de medicamentos para as doenças raras e atrair o investimento das companhias farmacêuticas para que estes medicamentos chegassem ao mercado, conforme demonstra o elevado número de designações e autorizações.

Contudo, ainda há muito a fazer para que este progresso se traduza num acesso real dos doentes a medicamentos órfãos; ainda que seja dado às empresas o principal incentivo de exclusividade de mercado na UE, cabe às autoridades nacionais a responsabilidade por todas as decisões tomadas após a autorização de introdução no mercado (caso da avaliação das tecnologias de saúde e da fixação dos preços, por exemplo). O hiato entre as decisões tomadas a nível europeu e as tomadas a nível nacional impede o estabelecimento de um verdadeiro mercado único europeu para os medicamentos, afetando o acesso dos doentes. A ausência deste mercado leva a ineficiências para os fabricantes, doentes e sistemas nacionais de saúde.

A EURORDIS, que representa a voz de cerca de 30 milhões de europeus que vivem com doenças raras, crê que necessitamos de uma Europa mais inteligente, uma Europa que assegure um melhor acesso aos medicamentos órfãos. Isto pode ser conseguido ao:

§  Reforçar a cooperação entre os Estados-membros através de um mecanismo europeu estruturado e apoiado pela Comissão Europeia, tal como já sucede na área da avaliação das tecnologias da saúde com a EUnetHTA, e também ao incentivar o alinhamento das estratégias de fixação de preços e acesso ao mercado entre os Estados-membros. Esta cooperação podia sustentar o desenvolvimento de ummercado único europeu para produtos farmacêuticos especializados, tais como os medicamentos órfãos.

§  Mudar a atitude perante o risco: A avaliação da relação risco-benefício de um medicamento devia ser mais flexível, aceitando dados de eficácia mais limitados, e seguindo uma via mais adaptada aos doentes. Quando se avaliam os riscos e os benefícios de um medicamento novo, só os doentes, enquanto especialistas na sua doença, podem legitimamente determinar quanta incerteza estão dispostos a aceitar em troca da segurança e dos benefícios propostos de um medicamento. As pessoas com doenças raras, que frequentemente não têm acesso a medicamentos satisfatórios ou mesmo a qualquer tratamento que seja, podem estar dispostas a aceitar mais riscos do que as pessoas com doenças para as quais já existem tratamentos razoáveis.

§  Assegurar que os doentes têm influência na orientação da indústria para as áreas em que necessitam realmente de novas opções terapêuticas que possam proporcionar a cura ou estabilizar uma doença, sobretudo em determinadas áreas de necessidades médicas por satisfazer. Necessitamos de criar condições que estimulem o interesse nestas áreas; o Regulamento estabeleceu incentivos para que as empresas desenvolvessem e investissem nos medicamentos órfãos. Agora, são necessários mais incentivos (por exemplo, extensões da exclusividade de mercado, cupões ou preços especiais) para atrair as empresas para as áreas das doenças ainda não abrangidas.

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Eva Bearryman, Junior Communications Manager, EURORDIS
Tradutores: Ana Cláudia Jorge e Victor Ferreira

Page created: 06/05/2015
Page last updated: 06/05/2015

Fonte: http://www.eurordis.org/pt-pt/news/15-anos-de-regulamento-relativo-aos-medicamentos-orfaos-o-capitulo-seguinte

Estudo demonstra onde o ADN danificado vai para reparação

Um estudo da Universidade de Tufts (EUA) lança nova luz sobre o processo pelo qual ocorre a reparação do ADN dentro da célula. Numa investigação publicada na revista Genes & Development, a bióloga da Universidade de Tufts Catherine Freudenreich e os seus co-autores mostram que as repetições expandidas dos trinucleotides CAG/CTG (CAG) em levedura mudam para a periferia do núcleo celular para reparação. Esta mudança é importante para prevenir a instabilidade de repetição e a doença genética.

As expansões CAG são significativas porque estão na origem de várias doenças neurodegenerativas e neuromusculares tais como a doença de Huntington, a distrofia miotónica e múltiplos subtipos de ataxia espinal cerebelosa.

As repetições curtas tripletes nem sempre causam problemas. No entanto, às vezes as repetições curtas tripletes expandem-se e tornam-se maiores que o normal. As sequências das repetições expandidas alteram a forma da molécula de ADN a partir de uma hélice dupla em uma estrutura de gancho de cabelo do tipo que é difícil para a maquinaria celular para replicar e reparar e pode provocar a quebra da molécula de ADN.

A doença ocorre quando o número de repetições de trinuclotídeos CAG expandidas excede um limite de estabilidade. Para a doença de Huntington, o limiar é de 38 a 40 repetições. A distrofia miotónica acontece quando há cerca de 200 repetições.

"A reparação adequada dos danos no ADN devido a repetições CAG é vital para a célula, pois a reparação adequada pode evitar uma maior expansão e agravamento da doença", diz Freudenreich.

No seu estudo, "Regulamento da recombinação nos poros nucleares da levedura que controlam a reparação e a estabilidade das repetições tripletes”, os investigadores introduziram repetições CAG de tamanhos diferentes em cromossomas de levedura. Os cromossomas que continham as repetições foram marcados com uma molécula fluorescente, de modo a que a sua localização no núcleo da célula pode ser seguida visualmente.

"Verificou-se que os cromossomas contendo a repetição CAG expandida movem-se do interior do núcleo para a periferia nuclear para reparação," diz Freudenreich. "A nossa investigação mostra que o ADN com repetições expandidas faz esta ‘viagem’ para reparação. A proximidade com o envelope nuclear ajuda a que a reparação da repetição ocorra sem erros."

"Quando o movimento da molécula de ADN foi impedido, os cromossomas quebraram-se mais frequentemente, e a repetição mais provável de ser mutada," diz Freudenreich. "Assim, sair para a ‘oficina de reparação’ na periferia nuclear é um passo importante mas previamente desconhecido para o ADN repetitivo de ser mantido e para evitar danos nos cromossomas."

"Quanto maior a repetição, maior a frequência de deslocalização", Freudenreich observa. "Por exemplo, a, CAG-130 muda mais frequentemente do que a CAG-70, e uma CAG-15 não-expandida não se desloca mais do que um controlo de não-repetição. Pensamos que se a maquinaria da replicação parar na repetição, aciona a deslocalização".

Normalmente, cada uma das cadeias simples de ADN serve como um modelo para refazer a outra cadeia. As enzimas envolvidas na replicação do ADN reconstruir cada cadeia para fazer dois cromossomas a partir de um. Uma parte da molécula de ADN de cadeia dupla é separada em duas cadeias simples. A estrutura em forma de Y resultante é chamada a forquilha de replicação. Este processo para quando existe um problema com o ADN.

Na periferia, o ADN danificado interage com os complexos de poros nucleares (NPCs), um complexo de proteínas que serve como guardião entre o núcleo da célula e o citoplasma circundante. Um destes guardiões é o complexo Nup84 e o complexo Slx5/8 complexo. Eles estão presentes em todos os NPC.

A equipa de investigação mostrou que ambos os complexos são necessários para a reparação adequada da repetição do ADN. O complexo Slx5/8 desempenha um papel vital: é necessário para prender o ADN repetido para o NPC, e parece regular uma conhecida proteína de reparação (Rad52), a fim de facilitar uma reparação adequada, evitando assim expansões repetidas e a rutura dos cromossomas.

"O complexo do poro nuclear desempenha um papel na prevenção de quebras cromossómicas, bem como prevenir a instabilidade da repetição CAG, por isso tem um papel no reparação do ADN", diz Freudenreich.

ADN – ácido desoxirribonucleico

Fonte: http://www.sciencenewsline.com/articles/2015050321430005.html

Estudo destaca as causas tratáveis ​​das ataxias cerebelosas

Não há curas possíveis para a maioria dos pacientes que sofrem de doenças do movimento debilitantes, chamadas ataxias cerebelosas.

Mas nalgumas destas doenças, os pacientes podem ser tratados eficazmente com regimes, tais como o uso medicamentos, doses elevadas de vitamina E e dieta isenta de glúten, de acordo com um estudo publicado na revista Movement Disorders.

"Os médicos devem familiarizar-se com essas doenças, porque o máximo benefício terapêutico só é possível quando feito cedo. Essas condições incomuns representam uma oportunidade única para tratar doenças incuráveis ​​e progressivas," escrevem o autor principal Adolfo Ramirez-Zamora, MD, co-autor José Biller, MD, e colegas. O Dr. Ramirez-Zamora é professor assistente de neurologia e no Departamento de Neurologia do Centro Médico de Albany (EUA) e o antigo chefe de neurologia da Universidade Loyola de Chicago (EUA). O Dr. Biller é presidente do Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina Stritch da Universidade Loyola de Chicago (EUA).

A palavra ataxia significa sem coordenação. Os sintomas da ataxia incluem má coordenação, andar cambaleante, dificuldade em falar e engolir, movimentos oculares involuntários e dificuldade para realizar atividades motoras finas - tais como escrever ou abotoar uma camisa. As ataxias hereditárias são degenerativas e progridem ao longo do tempo. As ataxias são geralmente devidas a danos no cerebelo, uma parte do cérebro que controla a coordenação muscular.

As lesões cerebelosas crónicas devido ao álcool ou outras drogas comumente usadas, como o lítio, podem ser tratadas pela suspensão das drogas problemáticas, os autores relatam.

Abaixo está uma amostragem de outros tratamentos eficazes para ataxias cerebelosas detalhadas no artigo:

A ataxia com deficiência da vitamina E (AVED) prejudica a capacidade do organismo em utilizar a vitamina E, o que resulta na ataxia e outros sintomas debilitantes. As doses elevadas de vitamina E (800 mg/d) normalmente param a progressão da doença e conduzem a uma melhoria neurológica - embora a recuperação possa ser lenta e incompleta. "Os resultados da suplementação de vitamina E também parece ser mais benéfico se iniciado em doentes com menos de 15 anos de duração da doença, quanto mais cedo após o diagnóstico é iniciada a suplementação, melhor", disse o artigo.

A xantomatose cerebrotendínea (CTX) é tratada com ácido quenodesoxicólico, que é feito a partir dos ácidos biliares. Começar o tratamento numa fase precoce é fundamental para evitar a deterioração neurológica.

A ataxia do glúten pode ser tratada com uma dieta rigorosa sem glúten. A deficiência no transportador tipo 1 de glutose pode ser tratada com um elevado teor de gordura, dieta cetogénica baixa em hidratos de carbono. A ataxia de descarboxilase do ácido glutâmico pode ser tratada com imunoglobulina intravenosa (IVIG) ou esteroides.

Fonte: http://www.news-medical.net/news/20150324/Study-highlights-the-treatable-causes-of-cerebellar-ataxias.aspx

Investigadores revelam o mecanismo subjacente à repressão do gene frataxina na ataxia de Friedreich

Os investigadores da Universidade de Oxford, no Reino Unido, publicaram recentemente na revista Human Molecular Genetics novos dados sobre os mecanismos moleculares por detrás da repressão do gene da frataxina, que é associado à ataxia de Friedreich. O estudo é intitulado "As repetições GAA expandidas prejudicam a expressão do gene FXN e a reposição do locus FXN na lâmina nuclear em células individuais”.

A ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa hereditária rara, caracterizada pela lesão progressiva do sistema nervoso com degeneração da medula espinal e nervos periféricos que levam à fraqueza muscular, perda sensorial, défice de equilíbrio e falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários. O início da doença é geralmente durante a infância ou a adolescência e a doença leva à dependência de ums cadeira de rodas e esperança de vida reduzida.

A ataxia de Friedreich é causada por uma mutação num gene chamado frataxina (FXN), mais especificamente por uma expansão das repetições guanina-adenina-adenina (GAA) nos trinucleotídeos (unidade de codificação) no primeiro intrão do gene FXN. Isto leva a uma redução no ARN mensageiro (mARN) e a subsequente diminuição da regulação da proteína frataxina através de um mecanismo molecular mal compreendido. Alelos FXN normais contêm menos de 36 repetições GAA, enquanto os alelos causadores de doenças têm expansões das repetições GAA que variam entre 70 e 1.700.

Os estudos anteriores têm sugerido que o posicionamento dum gene no interior do núcleo está ligado à sua saída da transcrição, referindo-se ao primeiro passo na expressão do gene, onde o ADN é copiado em ARN. Tem sido sugerido que a lâmina nuclear, uma rede fibrilar dentro do núcleo que proporciona suporte e regula processos celulares importantes, está associada à repressão de genes. No presente estudo, os investigadores analisaram a expressão dos alelos FXN expandidos-GAA e localização nuclear, em células de pacientes com ataxia de Friedreich.

A equipa de investigação descobriu que a localização da maior repetição FXN expandidas-GAA na lâmina nuclear, induzindo uma redução no número de moléculas de mARN FXN e na transcrição, sugerindo que os alelos FXN na lâmina nuclear são reprimidos. Descobriu-se que e transcrição era inibida principalmente na fase de iniciação.

Os investigadores concluíram que vários fatores contribuem para uma diminuição da atividade de transcrição FXN e repressão do gene, e que a lâmina nuclear é uma nova peça chave neste processo. A diminuição da transcrição FXN provoca uma redução nos níveis da proteína frataxina e subsequentemente a doença ataxia de Friedreich. A equipa de investigação acredita que suas descobertas podem ser úteis na conceção de novas terapias para a ataxia de Friedreich e que estas poderiam ser alargadas a outras doenças genéticas mediadas por extensões repetidas de ADN.

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2015/04/24/researchers-reveal-the-mechanism-underlying-frataxin-gene-repression-in-friedreichs-ataxia/