Investigadores revelam o mecanismo subjacente à repressão do gene frataxina na ataxia de Friedreich

Os investigadores da Universidade de Oxford, no Reino Unido, publicaram recentemente na revista Human Molecular Genetics novos dados sobre os mecanismos moleculares por detrás da repressão do gene da frataxina, que é associado à ataxia de Friedreich. O estudo é intitulado "As repetições GAA expandidas prejudicam a expressão do gene FXN e a reposição do locus FXN na lâmina nuclear em células individuais”.

A ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa hereditária rara, caracterizada pela lesão progressiva do sistema nervoso com degeneração da medula espinal e nervos periféricos que levam à fraqueza muscular, perda sensorial, défice de equilíbrio e falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários. O início da doença é geralmente durante a infância ou a adolescência e a doença leva à dependência de ums cadeira de rodas e esperança de vida reduzida.

A ataxia de Friedreich é causada por uma mutação num gene chamado frataxina (FXN), mais especificamente por uma expansão das repetições guanina-adenina-adenina (GAA) nos trinucleotídeos (unidade de codificação) no primeiro intrão do gene FXN. Isto leva a uma redução no ARN mensageiro (mARN) e a subsequente diminuição da regulação da proteína frataxina através de um mecanismo molecular mal compreendido. Alelos FXN normais contêm menos de 36 repetições GAA, enquanto os alelos causadores de doenças têm expansões das repetições GAA que variam entre 70 e 1.700.

Os estudos anteriores têm sugerido que o posicionamento dum gene no interior do núcleo está ligado à sua saída da transcrição, referindo-se ao primeiro passo na expressão do gene, onde o ADN é copiado em ARN. Tem sido sugerido que a lâmina nuclear, uma rede fibrilar dentro do núcleo que proporciona suporte e regula processos celulares importantes, está associada à repressão de genes. No presente estudo, os investigadores analisaram a expressão dos alelos FXN expandidos-GAA e localização nuclear, em células de pacientes com ataxia de Friedreich.

A equipa de investigação descobriu que a localização da maior repetição FXN expandidas-GAA na lâmina nuclear, induzindo uma redução no número de moléculas de mARN FXN e na transcrição, sugerindo que os alelos FXN na lâmina nuclear são reprimidos. Descobriu-se que e transcrição era inibida principalmente na fase de iniciação.

Os investigadores concluíram que vários fatores contribuem para uma diminuição da atividade de transcrição FXN e repressão do gene, e que a lâmina nuclear é uma nova peça chave neste processo. A diminuição da transcrição FXN provoca uma redução nos níveis da proteína frataxina e subsequentemente a doença ataxia de Friedreich. A equipa de investigação acredita que suas descobertas podem ser úteis na conceção de novas terapias para a ataxia de Friedreich e que estas poderiam ser alargadas a outras doenças genéticas mediadas por extensões repetidas de ADN.

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2015/04/24/researchers-reveal-the-mechanism-underlying-frataxin-gene-repression-in-friedreichs-ataxia/

Peesh Chopra, o diretor da Peesh Venture Capital (Índia – Deli e Bangalore e EUA – Nova Jérsia), lança fundo de Rs 60 Crore (600 milhões de rupias indianas = 12 milhões de euros) para combater doenças neurodegenerativas fatais

Para contribuir para a melhoria da sociedade, Peesh Chopra, diretor da Peesh Venture Capital (PVC), baseada nos EUA, que investe em tecnologias disruptivas, anunciou o lançamento da Fundação Peesh com fundo de Rs 60 Crore para apoio à investigação e desenvolvimento, para lutar conta doenças incuráveis como a ataxia espinocerebelosa (SCA) e a doença dismórfica corporal (BDD).

A ataxia espinocerebelosa, também conhecida como atrofia espinocerebelosa ou degeneração espinocerebelosa, é uma doença progressiva, degenerativa, genética com vários tipos, cada um dos quais pode ser considerada uma doença por próprio direito.

Estima-se que 500 mil pessoas na Índia estão diagnosticadas com ataxia espinocerebelosa. As SCA’s constituem o maior grupo desta doença neurodegenerativa hereditária, progressiva, degenerativa e muitas vezes fatal para a qual não há nenhum tratamento ou cura eficaz conhecida. Os pacientes que sofrem de ataxia espinocerebelosa são de variadíssimos grupos etários.

"Desde crianças a mães ocupadas, a ataxia espinocerebelosa e a doença dismórfica corporal pode e afeta pessoas de todas as idades, de todas as esferas da vida. Estamos empenhados em ajudar cada pessoa que vive com ataxia e doença dismórfica corporal para assumir o controlo da sua doença," diz Sunita Chopra, diretora executiva da Fundação Peesh.

A Fundação Peesh foi criada para encontrar soluções e tratamentos para essas doenças incuráveis e irá atribuir prémios até Rs 10 Lakhs (1 milhão de rupias indianas = 14.450,17 €) para projetos de investigação relacionados com ataxias espinocerebelosas e doença dismórfica corporal projetos de pesquisa. Subsídios até RS 20 Lakhs (2 milhões de rupias indianas = 28.900,35 €) serão considerados para as fases iniciais ou piloto de estudos e investigações em curso.

Os principais critérios a aplicar para a atribuição dos prémios é que os investigadores devem ter Mestrado ou Doutoramento. Além disso, os clínicos devem ter terminado a sua residência, no máximo, cinco anos antes da aplicação, enquanto os Ph.Ds não podem ter mais de cinco anos a partir da conclusão da sua formação pós-doutoramento. Além disso, a Carta de Intenções (LOI) deve ser recebida o mais tardar até 03 de Agosto de 2015. Após a avaliação, os candidatos selecionados serão convidados a apresentar propostas completas até 01 de Setembro de 2015.

Fonte: http://economictimes.indiatimes.com/small-biz/startups/pvc-md-peesh-chopra-launches-rs-60-crore-fund-to-fight-fatal-neurodegenerative-disorder/articleshow/47082091.cms

A APAHE precisa de ti!

A APAHE é uma associação sem fins lucrativos e de âmbito nacional, que nasceu em 2006, como forma de preencher uma lacuna na sociedade civil portuguesa: uma associação que não só defendesse e protegesse os interesses das pessoas com ataxias hereditárias, forma de patologias genéticas raras, incuráveis e degenerativas, como também alertar a sociedade para a existência das mesmas e dos seus efeitos devastadores, físicos e psicológicos, quer para os próprios, quer para quem os rodeia, nomeadamente os cuidadores.

Em 2007 a APAHE foi considerada IPSS.

O papel da associação consiste em:

- Apoiar os doentes

- Divulgar a existência destas patologias e os seus efeitos quer a nível físico quer psicológico tanto nas pessoas como no seu agregado familiar

- Apoiar a investigação destas patologias

- Atualizar informação através do seu site e blogue

- Promover convívios entre sócios e quem se lhes queira juntar

- Angariar fundos para desenvolver todas estas atividades

Apesar de existir já desde 2006, a APAHE permanece desconhecida da grande maioria do público, pois devido à mobilidade condicionada da grande maioria dos sócios, a divulgação da APAHE não é feita de forma mais imediata.

A APAHE sobrevive com grandes dificuldades, dependendo apenas das quotas pagas pelos sócios, eventuais donativos e a venda de alguns artigos através do site, http://www.apahe.pt.vu (Como ajudar, Para venda) ou nos eventos e encontros realizados (nomeadamente a mascote da APAHE a “Alexia”, porta-chaves, t-shirts, bonés, pins, etc.).

Podes-te associar a nós de várias formas: através do preenchimento do impresso próprio, via CTT, contactando-nos para o efeito ou através do n/ site, http://www.apahe.pt.vu (Como ajudar, Faça-se sócio).

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Todo o trabalho feito na APAHE é feito voluntariamente pelos sócios e outros amigos, e a partir das próprias casas já que se encontram longe uns dos outros, e por isso a maior parte do trabalho e feito via net ou via telefone.

Temos ainda um sonho e um objetivo: construir uma casa adaptada às necessidades das pessoas com ataxias e mobilidade reduzida, para servir não só de sede, como também para acolher os atáxicos: aqueles que não possuem condições (económicas e/ou de habitabilidade) e aqueles que, devido à progressão da doença, já se encontram muito dependentes dos cuidadores.

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Distúrbio do comportamento do sono ligado a diferentes tipos de ataxia

Um novo estudo foi publicado recentemente na revista Parkinsonismo e Doenças Relacionadas, revelando que os distúrbios do sono podem ser úteis na diferenciação dos diferentes tipos de ataxia. O estudo, intitulado "Diagnóstico Diferencial da ataxia esporádica de início na idade adulta: o papel do distúrbio do comportamento do sono REM" e foi realizado por investigadores do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (Brasil) e Centro de Doenças do Movimento, Hospital Western Toronto (Canadá).

A ataxia é definida como um sinal neurológico caracterizado pela falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários. Os indivíduos com esta doença sentem dificuldades na coordenação e equilíbrio. A ataxia esporádica corresponde ao desenvolvimento dos sintomas da ataxia durante a vida adulta em indivíduos sem história familiar da doença. A ataxia pode ser difícil de diagnosticar e pode ser ou cerebelosa, se apenas o cerebelo é afetado, ou cerebelosa plus, se for acompanhada de recursos extra-cerebelosos como fraqueza, rigidez, ou espasticidade dos músculos, demência ou neuropatia (disfunção dos nervos periféricos).

A ataxia esporádica de início na idade adulta de etiologia desconhecida (idiopática) compreende um grupo de doenças não hereditárias degenerativas, para as quais a causa é desconhecida. Neste estudo, os investigadores realizaram uma análise retrospetiva em 50 pacientes brasileiros com ataxia esporádica de início na idade adulta, que foram acompanhados regularmente durante um período de até 21 anos, para avaliar se o seu diagnóstico foi mantido ou se ele evoluiu para uma forma cerebelosa de atrofia dos sistemas múltiplos.

Os investigadores avaliaram dados clínicos, neurológicos, genéticos e laboratoriais dos 50 pacientes adultos envolvidos no estudo. Foi dada especial atenção ao facto de distúrbios do sono como estes terem sido relatados como tendo uma alta prevalência entre os pacientes com doenças neurodegenerativas.

Usando testes genéticos, a equipa descobriu que todos os 50 pacientes deram negativo para doenças atáxicas como a ataxia de Friedreich, o síndroma de tremor-ataxia da permutação do X frágil (FRXTAS) e vários tipos de ataxia espinocerebelosa. Um total de 48% dos pacientes foi diagnosticado com atrofia dos sistemas múltiplos e os 52% restantes com ataxia esporádica de início na idade adulta. Curiosamente, o distúrbio do comportamento do sono REM (movimento rápido dos olhos), um distúrbio do sono em que os indivíduos agem fisicamente perante sonhos vívidos com sons vocais e movimentos dos membros, muitas vezes violentos, foi diagnosticado em 46% dos pacientes, sendo relatado em 83,3% dos pacientes com provável atrofia dos sistemas múltiplos e em 11,5% daqueles com ataxia esporádica. Os resultados sugerem que o diagnóstico de distúrbio do comportamento do sono REM pode ser útil na diferenciação entre atrofia dos sistemas múltiplos e ataxia esporádica de início na idade adulta.

A equipa concluiu que de todos os pacientes com ataxia esporádica de início na idade adulta analisados, quase metade evoluiu para atrofia dos sistemas múltiplos e que a prevalência de distúrbio do comportamento do sono REM em pacientes com atrofia dos sistemas múltiplos foi significativamente elevada. Os autores sugerem que o distúrbio do comportamento do sono REM poderia representar uma ferramenta complementar na diferenciação entre os diferentes tipos de ataxia.

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2015/04/20/sleep-behavior-disorder-linked-to-different-ataxia-types/

Mutação por detrás de doença neurodegenerativa é identificada

Uma nova investigação aponta uma mutação causadora de ataxias cerebelosas neurodegenerativas, abrindo caminho para um melhor tratamento.

Uma equipa internacional de investigadores descobriu a mutação por detrás dum síndroma neurodegenerativo recém-descrito. Para além de ajudar os clínicos a identificar a doença, suas descobertas apontam o caminho para uma melhoria do tratamento.

As ataxias cerebelosas são um grupo de doenças neurodegenerativas associadas ao desequilíbrio, falta de coordenação e atrofia do cerebelo. Investigadores de 30 instituições de todo o mundo, incluindo universidades e centros médicos no Egipto, Turquia, Irão, Jordânia, Emiratos Árabes Unidos, Kuwait, Paquistão, França, e EUA, sequenciaram os exomes de 96 famílias com ataxia cerebelosa de aparecimento na infância.

Uma família tinha um filho saudável e três crianças com uma ataxia caracterizada por características de mau-humor e deficiência intelectual, permitindo à equipa inferir uma janela genética para a mutação responsável. Dentro desta janela, eles encontraram uma mutação num gene envolvido no tráfico intracelular, SNX14.

"Não é muito comum encontrar um único potencial candidato numa família, então eu diria que nós tivemos sorte", diz o principal autor Naiara Akizu. A mesma mutação estava presente noutras 11 famílias afetadas, o que confirma o seu papel neste síndroma particular. "Esperamos continuar a descobrir novas causas genéticas para as famílias em que ainda não tenhamos identificado um claro gene causador", diz Akizu.

Um outro grupo de investigação também implicou o SNX14 neste síndroma de ataxia cerebelosa. Os dados adicionais neste estudo ajudam a delinear as características da doença, bem como oferecer uma compreensão genética e funcional de base para a doença, que serão úteis no direcionamento de estratégias terapêuticas, de acordo com Akizu.

Fonte: http://www.natureasia.com/en/nmiddleeast/article/10.1038/nmiddleeast.2015.67

Estudo de células beta e neurónios indicam incretinas análogas como potenciais terapias para a ataxia de Friedreich

Massimo Pandolfo, Mariana Igoillo-Esteve, Amélie HU, Ewa Gurgul-Convey, Laila Romagueira Bichara Dos Santos, Jonas Jean-Christophe, Decio Eizirik e Miriam Cnop

RESUMO

OBJETIVO:

Investigar mecanismos patogénicos da ataxia de Friedreich (FRDA) em modelos celulares relevantes e identificar potenciais terapias.

BACKGROUND:

A FRDA é causada por uma expressão diminuída da frataxina, uma proteína mitocondrial envolvida num agregado biogénese de ferro-enxofre (Fe-S). Estudámos as consequências da deficiência de frataxina e testámos potenciais terapias em células-β e neurónios, dois tipos de células vulneráveis na FRDA.

MÉTODOS:

As células de controlo e iPS com FRDA foram diferenciadas em neurónios. A frataxina foi silenciada em células-β usando a interferência de ARN. Acompanhámos a produção de H2O2 mitocondrial; estado redox da glutationa; apoptose; expressão da frataxina, proteínas Fe-S, SOD2, e fatores pró-apoptóticos. Os fatores pró-apoptóticos foram silenciados por interferência do ARN em células-β. As intervenções farmacológicas, incluído catadores ROS, forscolina, e as incretinas análogas exendinas.

RESULTADOS:

As proteínas Fe-S foram reduzidas em neurónios FRDA, enquanto que a expressão do SOD2 foi aumentada. As células-β com a frataxina silenciada tinham aumentado a produção de H2O2 mitocondrial e a oxidação da glutationa. A apoptose em condições basais e de stress foi maior em células com deficiência na frataxina. A apoptose foi devido à ativação da via intrínseca e foi reduzida pela catação ROS. As células-β induziram as proteínas pró-apoptóticas DP5, Puma, e Bim, e diminuiu a fosforilação BAD. A Bim também foi induzida nos neurónios. O silenciamento da DP5, BAD e Bim, mas não Puma, reduziu a apoptose. Nas células-β e neurónios, o tratamento com forscolina e exendina, indutores cAMP, um agonista GLP-1, o estado oxidativo mitocondrial normalizado, impediu a apoptose, e regulou positivamente a frataxina 1,5-2 vezes. Os dados preliminares indicam que os neurónios FRDA tratados mostram um aumento das proteínas Fe-S e uma diminuição do SOD2.

CONCLUSÕES:

A deficiência da frataxina leva à ativação mediada pelo stress oxidativo mitocondrial da via intrínseca da apoptose em células vulneráveis. A indução cAMP efetivamente impede este processo e também regula positivamente a frataxina. As incretinas análogas podem fornecer uma nova estratégia terapêutica para a FRDA. Começámos um estudo de prova de conceito para avaliar se essas drogas podem induzir a frataxina in vivo em segurança.

Estudo apoiado por:

FARA (Aliança para a Investigação na Ataxia de Friedreich), 7º Programa do Quadro da União Europeia.

Divulgação: O Dr. Pandolfo recebeu compensação pessoal para atividades com a ApoPharma. O Dr. Pandolfo recebeu pagamentos de direitos de autor da Athena Diagnostics. O Dr. Pandolfo recebeu apoio à investigação da Repligen. A Dra. Igoillo-Esteve não tem nada a divulgar. A Dra. Hu não tem nada a divulgar. A Dra. Gurgul-Transmitir não tem nada a divulgar. A Dra. Romagueira Bichara Dos Santos não tem nada a divulgar. O Dr. Jean-Christophe não tem nada a divulgar. O Dr. Eizirik não tem nada a divulgar. A Dra. Cnop tem nada a divulgar.

Copyright © 2015 por AAN Enterprises, Inc.

NOTA:

iPS – estaminal pluripotente induzida

ARN – ácido ribonucieico

H2O2 – peróxido de hidrogénio

SOD2 – superóxido-dismutase 2, mitocondrial

ROS – espécies reativas de oxigénio

BAD – promotor da morte da Bcl-2 associado

cAMP – monofosfato cíclico de adenosina

GLP-1 – peptídeo 1 semelhante à glucagona (incretina)

Fonte: http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/S32.005.short?sid=5ccc8080-e223-4fca-9ac8-bf97e3df7fff

Um vaivém que transporta medicamentos através da barreira hemato-encefálica: uma ambulância para o cérebro

Detalhe dum milímetro  dum cérebro de rato. Em verde, os capilares que fazem parte da barreira hemato-encefálica; em vermelho, moléculas associadas ao vaivém patenteado pelo IRB Barcelona, que conseguiram atravessar a barreira e chegar ao cérebro (fundo preto). Crédito: Benjamí Oller, IRB Barcelona (Espanha)

O cérebro é protegido por uma barreira de células que firmemente regula o transporte de substâncias para este órgão, a fim de prevenir infeções. A função essencial de proteção desta barreira é também uma luz vermelha para 98% de fármacos candidatos ao tratamento do sistema nervoso central. Os cientistas do Instituto de Investigação em Biomedicina (IRB Barcelona, Espanha) apresentaram um serviço de transporte capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica e transportar várias substâncias para o cérebro. A equipa de químicos do IRB Barcelona está agora a estudar a sua aplicação para condições médicas específicas. Juntamente com investigadores clínicos, estão a preparar tratamentos para o glioblastoma - cancro cerebral mais agressivo em adultos-, ataxia de Friedreich - doença neurodegenerativa hereditária -, e um tipo de cancro cerebral pediátrico.

"Estima-se que 20% das pessoas, nalgum momento, vão precisar dum tratamento que tem como alvo o cérebro", explica Meritxell Teixidó, investigador associado no IRB Barcelona e líder desta linha de investigação, "e para muitas doenças existem alguns bons medicamentos candidatos mas nenhum tem a capacidade de atingir a sua meta e, portanto, há uma consequente perda de potencial. O nosso vaivém oferece uma solução para uma necessidade clínica urgente". O trabalho foi realizado no Laboratório de Peptídeos e Proteínas do IRB Barcelona. Dirigido por Ernest Giralt, também professor sénior da UB, este laboratório é um dos poucos laboratórios líderes mundiais dedicados a estes tipos de empreendimentos.

Abre-te Sésamo

A barreira hemato-encefálica não é totalmente hermética, pois o cérebro constantemente requer oxigénio, ferro, insulina, etc. Portanto, há mecanismos de transporte através de "portas" que abrem e fecham de forma contínua. Aproveitando-se dos recetores através do qual o cérebro recebe ferro, o vaivém-ambulância atravessa a barreira sem interromper o fluxo de nutrientes ou alterar a função de proteção da barreira. "Nós queríamos um veículo que exerceu apenas esta função - um veículo que fosse pequeno (um peptídeo), e que tem permanência no sangue", diz Roger Prades, aluno de doutoramento e primeiro autor do estudo, que durante quatro anos investigou a química dos péptidos.

O valor terapêutico do vaivém reside precisamente nestas duas propriedades, que o tornam único, ou seja, a sua pequena dimensão, compreendendo apenas 12 aminoácidos, e sua permanência no sangue entre 12 e 24 horas. "Os péptidos têm uma meia-vida no sangue de muito poucos minutos. Como os péptidos são resistentes à protease, o seu desenvolvimento terapêutico viável, pois ninguém quer tomar um medicamento a cada 5 minutos; além do mais, estes péptidos podem ser produzidos em larga escala. Se fosse uma molécula grande, isso seria economicamente complicado", explica Teixidó. Em experiências preliminares com ratos, o estudo também demonstra a ausência duma resposta imunitária e baixa toxicidade.

As aplicações médicas

Os investigadores do IRB Barcelona já estão a trabalhar em três projetos para doenças raras e medicamentos órfãos. Em colaboração com o Instituto de Oncologia Vall Hebrón (VHIO), Barcelona (Espanha), estão-se agora a concentrar em ligar um peptídeo a um anticorpo terapêutico para tratar o glioblastoma – o cancro cerebral mais agressivo em adultos.

Em colaboração com o "Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa de Madrid", os investigadores estão a estudar um tratamento inovador para a ataxia de Friedreich - uma doença neurodegenerativa hereditária rara. O objetivo é introduzir no vaivém um vetor viral carregado com o gene que as células desses pacientes carecem, focando particularmente os neurónios.

Recentemente, uma equipa do "Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona" entrou em contato com os químicos do IRB Barcelona, ​​a fim de adaptar o vaivém para moléculas úteis para o tratamento dum tipo de cancro cerebral pediátrico em que a barreira está intacta.

"Cada um destes projetos requer a ligação duma carga terapêutica com características muito distintas. Tudo o que aprendemos será útil para outras doenças que necessitam de vaivéns semelhantes e para o desenvolvimento de peptídeos analógicos para adicionar ao portfólio dos vaivéns", explica Teixidó.

Os inventores, Roger Prades, Meritxell Teixidó e Ernest Giralt, em colaboração com o Gabinete de Inovação do centro, patentearam a descoberta para garantir oportunidades para o seu desenvolvimento futuro. "A indústria farmacêutica está a mostrar grande interesse. Muitas empresas poderiam recuperar moléculas promissoras que já foram descartadas e anexá-las aos nossos vaivéns", explicam os investigadores.

Fonte: http://medicalxpress.com/news/2015-02-shuttling-drugs-blood-brain-barrier.html