Os neurónios adultos são
coisas delicadas. O excesso de proteína pode atirá-los fora de curso,
resultando em neurodegeneração.
Depois de mostrar como a
ATAXIN1 mutante (a proteína associada à doença neurodegenerativa ataxia
espinocerebelosa 1) não pode dobrar-se e ser descartada adequadamente,
resultando em neurónios a funcionar mal, a Dra. Huda Zoghbi, professora de
genética molecular e humana na Faculdade de Medicina Baylor (Texas, EUA) e
diretora do Instituto de Investigação Neurológica Jan e Dan Duncan do Hospital
Infantil Baylor do Texas (EUA), e os seus colegas encontraram uma proteína de
ligação de ARN chamada PUMILIO1, que regula os níveis de ATAXIN1. A perda de atividade
da PUMILIO1 - como quando é batida ou perdida - aumenta a quantidade de ATAXIN1
normal na célula e, em estudos em ratos, causa neurodegeneração similar à da
ataxia espinocerebelosa 1.
As pessoas e os animais que
têm este distúrbio primeiro perdem o equilíbrio e depois, lentamente, começam a
perder a capacidade de engolir e, nas pessoas, de falar. Mais tarde ou mais cedo,
a espasticidade e a paralisia aparecem e, eventualmente, o paciente morre. No
entanto, o distúrbio ataxia espinocerebelosa 1 é bastante raro, ocorrendo em
cerca de 1 a 2 em cada 100.000 pessoas. É herdada dominantemente quando a
proteína mutada é defeituosa. O filho de uma pessoa com a doença tem uma em
duas hipóteses de herdar o gene defeituoso e herdar a doença.
Agora, num relatório na
revista Cell, Zoghbi e o Dr. Vincenzo
A. Gennarino (pós-doutorado no laboratório de Zoghbi e no Instituto de Investigação
Neurológica), e os seus colegas demonstraram que uma proteína de ligação de ARN
chamada PUMILIO1 também regula os níveis da proteína ATAXIN1. Quando um rato
não possui uma cópia do gene PUMILIO1, a quantidade de ATAXIN1 aumenta,
começando no início do desenvolvimento. O rato que perde a cópia ou cópias do
PUMILIO1 desenvolve sintomas que lembram a ataxia espinocerebelosa 1, perda de
coordenação motora e degeneração dos neurónios Purkinje do cerebelo. A
eliminação da cópia do gene PUMILIO1 em ratos que já não possuem uma cópia de
ATAXIN1 reduz os sintomas anormais e resgata os animais da doença.
Os investigadores postulam
que é essencial para manter níveis precisos de ambas as proteínas - PUMILIO1
ATAXIN1. Se se perde esse equilíbrio, os animais desenvolvem sintomas da doença
neurodegenerativa. As mutações que diminuem os níveis de PUMILIO1 em 50 por
cento ou aumentam os níveis de ATAXIN1 em 30 a 50 por cento, numa fase precoce
do desenvolvimento podem causar a degeneração precoce do início do cerebelo.
"Esta descoberta é
importante. Pode haver pacientes que não possuem uma cópia funcional de
PUMILIO1 através de uma variação do número de cópias ou uma mutação que
inativa-o. Esses pacientes estão em risco de neurodegeneração de início
precoce. Os pacientes que têm uma duplicação de ATAXIN1 (uma cópia extra) estão
em risco de ataxia infantil ", disse Zoghbi, que também é professora de
pediatria, neurociência e neurologia aa Baylor e investigadora no Instituto
Médico Howard Hughes (Maryland, EUA).
"Se pudéssemos
encontrar um tratamento que reduz a ATAXIN1 logo no início, seria útil a longo
prazo", disse ela. "Isso dá esperança nesta doença."
As descobertas com a
PUMILIO1 demonstram que os neurónios exigem apenas a quantidade certa da
proteína importante - não muito e não muito pouco.
"Isso mostra que as
células do cérebro não são tolerantes com demasia de uma proteína normal",
disse ela. "Se pudermos voltar e diminuir um pouco as proteínas no início
da vida antes do sistema vacilar, podemos ter um efeito."
"Para o início mais
tardio da ataxia espinocerebelosa 1, se pudéssemos chegar a uma estratégia para
encontrar moléculas para diminuir a ATAXIN1 mutante - não mais do que 10 a 20
por cento – talvez pudéssemos ser capazes de aliviar a doença", disse
Zoghbi.
"Isto poderia ser
importante no estudo de outras doenças neurodegenerativas. Nós não sabemos que
proteínas estão envolvidas e o que acontece em doenças como Parkinson,
Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e distúrbios semelhantes",
disse Gennarino. "Por essas e outras condições neurodegenerativas que não
se encaixam nas categorias mendelianas, pode ser mais frutífero encontrar
fatores que elevem os níveis das proteínas-chave das doenças."
Outro que participaram neste
trabalho incluem Ravi K. Singh, Joshua J. White, Antonia De Maio, Kihoon Han,
Ji-Yoen Kim, Paymaan Jafar-Nejad, Alberto di Ronza, Hyojin Kang, Layal S.
Sayegh, Thomas A. Cooper e Roy V. Sillitoe, todos da Baylor; e Harry T. Orr, do
Instituto de Neurociência Translacional da Universidade de Minnesota em
Minneapolis (EUA).
