Projeto de software para a deteção e tratamento da ataxia

O grupo de processamento de dados biomédicos da Universidade Oscar Lucero Moya, de Holguin (Cuba), está a trabalhar para desenvolver um software que facilita o diagnóstico e posterior tratamento de pacientes com ataxias hereditárias.

Allen Jimenéz, estudante do terceiro ano na especialidade de Informática e membro da equipa desde que entrou no centro, salientou que a importância do programa reside na possibilidade de quantificar de forma mais precisa e objetiva a resposta ao paciente.

Além disso, Jimenéz disse que o uso de software vai permitir a que pessoal qualificado tenha acesso a dados de elevado grau de subjetividade, como a velocidade angular, inclinação, o centro do movimento e a massa.

Os primórdios desta ligação científica com a Clínica da Ataxia tem as suas raízes em 2008, com a conclusão da tese de doutoramento do professor Rodolfo García, que desenvolveu um algoritmo matemático para promover o estudo dos movimentos oculares desta doença.

A fim de direcionar os seus conhecimentos para a contribuição para o desenvolvimento científico, surgiu em Março do ano passado este centro de estudos, que tem entre os seus membros do corpo docente professores de carreira a Informática e Matemática.

Atualmente, os seus membros trabalham em sete novos projetos relacionados com estudos da coordenação, distúrbios da marcha e movimentos dos olhos.

Estes projetos incluem o NSGait, que está em desenvolvimento e tem como objetivo utilizar um sensor usando a tecnologia dos jogos de vídeo para a captura de movimentos.

Outro desses programas é o NSGlob, ou seja, o desenvolvimento de uma luva que permite o estudo da capacidade das pessoas de fazer movimentos opostos, a principal dificuldade dos pacientes com esta doença.

Todas estas aplicações serão integradas no sistema informático NSWeb que facilitará o acesso a especialistas e interessados e está previsto para o primeiro trimestre deste ano, ser implementado o primeiro ensaio clínico, diz Jimenéz..

Fonte: http://www.ain.cu/ciencia-y-tecnologia/6492-proyectan-software-para-la-deteccion-y-tratamiento-de-la-ataxia

Características biológicas e clínicas da coorte do Consórcio Europeu da Ataxia de Friedreich para Estudos Translacionais (EFACTS): uma análise transversal dos dados de base

Prof Kathrin Reetz, MD, Imis Dogan, PhD, Ana S Costa, MSc Manuel Dafotakis, MD, Kathrin Fedosov, MSc, Paola Giunti, MD, Michael H Parkinson, MBBS, Mary G Sweeney, BSc, Caterina Mariotti, MD, Marta Panzeri, MD, Lorenzo Nanetti, MD, Javier Arpa, MD, Irene Sanz-Gallego, MD, Prof Alexandra Durr, MD, Perrine Charles, MD, Sylvia Boesch, MD, Wolfgang Nachbauer, MD, Thomas Klopstock, MD, Ivan Karin, MD, Chantal Depondt, MD, Jennifer Müller vom Hagen, MD, Prof Ludger Schols, MD, Ilaria A Giordano, MD, Prof Thomas Klockgether, MD, Katrin Bürk, MD, Prof Massimo Pandolfo, MD, Prof Jörg B Schulz, MD

Sumário

Background

A ataxia de Friedreich é uma doença rara neurodegenerativa autossómica recessiva. Aqui nós relatamos os dados de base transversais para estabelecer as características clínicas e biológicas para um registro internacional futuro de um banco de dados europeu da ataxia de Friedreich.

Métodos

Dentro da moldura do Consórcio Europeu da Ataxia de Friedreich para Estudos Translacionais (EFACTS), avaliámos uma coorte de pacientes com ataxia de Friedreich geneticamente confirmada. O desfecho primário de medida foi a Escala de Avaliação e Classificação de Ataxia (SARA) e desfechos secundários de medida foram o Inventário de Sinais Não-Atáxicos (INAS), o teste de coordenação baseado no desempenho no Índice Funcional da Ataxia Espinocerebelosa (SCAFI), a fonémica neurocognitiva no teste de fluência verbal, e dois de medidas de qualidade de vida: as atividades da vida diária (ADL) parte Escala de Avaliação da Ataxia de Friedreich e EQ-5D. A coorte de ataxia de Friedreich foi subdividida em três grupos: início precoce da doença (≤14 anos), início intermediário (15-24 anos), e início tardio (≥25 anos), que foram comparados para características clínicas e medidas dos resultados. Foi utilizada análise de regressão linear para estimar o declínio anual de medidas de resultados clínicos baseados no tempo de duração da doença. Este estudo está registrado com ClinicalTrials.gov, número NCT02069509.

Descobertas

Foram incluídos 592 pacientes com ataxia de Friedreich geneticamente confirmada, entre 15 de Setembro de 2010 e 30 de Abril de 2013, em 11 locais em sete países europeus. A idade de início da doença foi inversamente correlacionada com o número de repetições GAA no gene frataxina (FXN): cada 100 repetições GAA sobre no alelo mais pequeno foi associado com um início mais cedo 2-3 anos (SE 0-2). As análises de regressão mostraram um agravamento anual estimado significativo da SARA (coeficiente de regressão 0-86 pontos [SE 0-05], INAS (0-14 pontos [0-01]), resultados SCAFI Z (-0-09 [0-01]), fluência verbal (-0-34 palavras [0-07]), e ADL (0-64 pontos [0-04]) durante os primeiros 25 anos de doença; a curva de regressão para o estado relacionado com a saúde de qualidade de vida do EQ-5D não foi significativa (-0-33 pontos [0-18]). Para a SARA, a taxa anual prevista de agravamento foi significativamente maior em pacientes com início mais precoce (n=354; 1-04 pontos [0-13]) e os pacientes com início intermediário (n=137; 1-17 pontos [0-22]) do que em pacientes com início tardio (n=100; 0-56 pontos [0-10]).

Interpretação

Os resultados desta análise transversal da coorte do EFACTS sugerem que o início mais precoce da doença está associado com um maior número de repetições GAA e uma progressão mais rápida da doença. O diferencial estimado da progressão dos sintomas de ataxia relacionados com a idade de início tem implicações para a conceção de ensaios clínicos na ataxia de Friedreich, para os quais a SARA pode ser a medida mais adequada para monitorar a progressão da doença.

Financiamento

Comissão Europeia.

Fonte: http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(14)70321-7/fulltext?rss=yes

Cientistas descobrem a primeira proteína que pode editar outras proteínas

 Janet Iwasa, Ph.D, Universidade do Utah, EUA

A tarefa mais importante dentro de qualquer célula é a produção de proteínas, e todas elas são feitas utilizando as instruções a partir do ADN. Este processo é praticamente evangélico no campo da biologia molecular, mas uma nova investigação identifica algumas exceções. Algumas proteínas, ao que parece, podem fazer outras proteínas.

As proteínas são montadas a partir de aminoácidos no interior das estruturas celulares chamados ribossomas. Normalmente, os planos para cada proteína - de anticorpos de combate às doenças, a componentes estruturais que permitem que os músculos se contraiam - são codificados no ADN e entregues aos ribossomas por moléculas chamadas mensageiros ARN (mARN). Assim, essas instruções genéticas são utilizadas por uma molécula relacionada chamada transferência ARN para construir a proteína.

A imagem acima, publicada na revista Science, mostra uma maneira totalmente diferente da construção duma proteína. A massa amarela é uma proteína chamada Rqc2 que está a fazer o trabalho normalmente feito pelo mARN. Está ligada à transferência ARN (as massas azul e verde claro), dizendo aos ribossomas (a massa de cachos brancos) para inserir uma sequência aleatória de aminoácidos na cadeia de proteínas.

Este não é um caso duma proteína se tornar desonesta. Parece ser parte do processo de reciclagem, que ocorre quando há um erro na construção duma proteína. Quando um erro é introduzido, os ribossomas param e chamam um grupo de proteínas de controlo de qualidade, incluindo a Rqc2. Ao observar esse processo, os investigadores viram como a Rqc2 se liga com a transferência ARN e lhe diz para inserir uma sequência aleatória de dois aminoácidos na corrente (dum total de 20 aminoácidos).

Os investigadores acreditam que o comportamento aparentemente aberrante da Rqc2 pode ser uma parte integrante de manter o corpo livre de proteínas defeituosas. É possível que seja a sinalização da proteína para a destruição, ou de que a corrente de aminoácidos pode ser um teste para ver se o ribossoma está a funcionar corretamente. As pessoas com doenças como Alzheimer e Huntington têm processos de controlo de qualidade defeituosos para as suas proteínas. Compreender as condições exatas de como a Rqc2 é acionada, e onde falha, são o próximo passo na investigação, e pode ser importante para o desenvolvimento de novos tratamentos para doenças neurodegenerativas.

Fonte: http://www.wired.com/2015/01/grawk-proteins-making-proteins/

O transplante de células estaminais neurais cerebelosas melhora a coordenação motora e neuropatologia em ratos com a doença de Machado-Joseph

Liliana S. Mendonça, Clévio Nóbrega, Hirokazu Hirai, Brian K. Kaspar, Luís Pereira de Almeida

Resumo

A doença de Machado-Joseph é uma doença neurodegenerativa sem tratamento eficaz. Os pacientes com a doença de Machado-Joseph apresentam deficiências motoras significativas, tais como ataxia de marcha, associada a várias alterações neuropatológicas incluindo inclusões de ATXN3 mutantes, marcada perda neuronal e atrofia do cerebelo. Assim, um tratamento eficaz dos pacientes sintomáticos com doença de Machado-Joseph pode exigir a substituição de células, que investigámos neste estudo. Para isso, nós injetámos células estaminais neurais cerebelosas no cerebelo de ratos transgénicos com a doença de Machado-Joseph adultos e avaliámos o efeito sobre a neuropatologia, mediadores da neuroinflamação e níveis do fator neurotrófico e coordenação motora. Descobrimos que após o transplante para 0o cerebelo dos ratos adultos com a doença de Machado-Joseph, as células estaminais neurais cerebelosas se diferenciavam em neurónios, astrócitos e oligodendrócitos. É importante ressaltar que o transplante de células estaminais neurais cerebelosas medeiam um alívio significativo e robusto das deficiências do comportamento motor, que se correlacionou com a preservação da neuropatologia associada à doença de Machado-Joseph, ou seja, redução da perda de células Purkinje, a redução da camada de encolhimento celular e agregados ATXN3 mutantes. Além disso, foi observada uma redução significativa da neuroinflamação e um aumento dos níveis dos fatores neurotróficos, o que indica que o transplante de células estaminais neurais cerebelosas também desencadeia efeitos neuroprotetores importantes. Assim, as células estaminais neurais cerebelosas têm o potencial de ser usadas como um substituto celular e uma abordagem neuroprotetora para a terapia da doença de Machado-Joseph.

Fonte: http://brain.oxfordjournals.org/content/early/2014/12/19/brain.awu352

Tribunal Europeu abre caminho para a patenteação de células estaminais

A decisão do Tribunal de Justiça da Comunidade Europeia levanta a proibição de 2011 de patentear células estaminais embrionárias feitas a partir de ovos não fertilizados.

Miodrag Stojkovic / SPL

Alguns tipos de células estaminais embrionárias humanas podem agora ser patenteadas na Europa.

O mais alto tribunal da Europa decidiu que as células estaminais embrionárias humanas feitas a partir de óvulos não fertilizados podem ser patenteadas - com base em que elas não têm a capacidade de se transformar num ser humano.

As células em questão são criadas através de um processo chamado partenogénese, das palavras gregas para virgem e nascimento. Nalguns animais, a partenogénese é um meio de reprodução assexuado, mas as células humanas criadas dessa forma não se desenvolvem adequadamente.

A sentença, emitida em 18 de Dezembro pelo Tribunal de Justiça da Comunidade Europeia, recua à proibição de 2011 do tribunal sobre a obtenção de patentes de célula estaminais embrionárias humanas (ESCs).

A proibição veio em resposta a uma patente procurada pelo cientista de células estaminais Oliver Brüstle, da Universidade de Bona, na Alemanha, para neurónios feitos de ESCS. Além da proibição de patentes que envolvem a destruição de células capazes de formar embriões humanos, o tribunal proibiu em especial patentes de ESCs feitas a partir de óvulos 'parthenote', afirmando que eles são capazes de "iniciar o processo de desenvolvimento de um ser humano".

Mas muitos cientistas denunciaram a decisão, alegando que iria abrandar o desenvolvimento de terapias baseadas em células. "Nós já sabíamos há muito tempo que os embriões partenogenéticos (ou parthenote) não são capazes de se desenvolver muito após o implante", diz Robin Lovell-Badge, um cientista de células estaminais do Instituto Nacional de Investigação Médica, em Londres, Reino Unido.

"Geralmente, uma boa notícia '

A International Stem Cell Corporation (Corporação Internacional de Células Estaminais), uma empresa de biotecnologia em Carlsbad, Califórnia (EUA), contestou a decisão, depois de um pedido do Reino Unido para duas patentes ter sido rejeitado. As patentes cobriam métodos para gerar tecido da córnea a partir de ESCs que haviam sido feitas a partir de células de óvulos, via partenogénese.

Num comunicado à imprensa, o Tribunal Europeu disse: "O simples facto de um óvulo humano ativado por partenogénese iniciar um processo de desenvolvimento, não é suficiente para que possa ser considerado como um embrião humano." Cabe agora aos tribunais do Reino Unido decidir se as células geradas pela International Corporation Stem Cell se qualificam para a proteção de patentes.

Julian Hitchcock, um advogado especializado em biotecnologia da Lawford Davies Denoon em Londres, Reino Unido, diz que a decisão do tribunal levanta questões sobre os conselhos que sustentaram as descobertas de 2011. A decisão pode incentivar ainda mais desafios para a proibição de patentes, acrescenta.

A decisão "é geralmente uma boa notícia", diz Clara Sattler, advogada baseada em Munique, Alemanha, que representou Brüstle. "Abre um espaço claro para discutir alguns outros métodos, como a transferência nuclear somática (também conhecido como clonagem), criar fontes de células estaminais embrionárias humanas que não têm a capacidade de se transformar num ser humano - e, portanto, também devem ser patenteáveis."

Mas ela acrescenta que seria mais difícil argumentar cientificamente que a fonte mais comum de células estaminais embrionárias humanas - embriões humanos acessórios - não têm esta capacidade.

Fonte: http://www.nature.com/news/european-court-clears-way-for-stem-cell-patents-1.16610?WT.mc_id=TWT_NatureNews

Ataxia com Telangiectasia

Sinónimo: Síndroma de Louis-Bar

A ataxia-telangiectasia (A-T) é uma doença autossómica recessiva rara O gene responsável tem sido localizado em 11q22.3-23.1. A A-T é caracterizada por:

Neurodegeneração progressiva.

Elevado risco de malignidade, especialmente cancro mama nas mulheres.

Imunodeficiência.

Hipersensibilidade à radiação ionizante.

Quebra cromossómica (translocações t, tipicamente).

Há uma heterogeneidade fenotípica significativa, tanto na apresentação clínica (particularmente na suscetibilidade à infeção pulmonar, presença e grau de comprometimento cognitivo e predisposição a leucemia), como na taxa de progressão, o que reflete a diversidade alélica.

Epidemiologia

A A-T é uma doença rara:

A doença é herdada como um traço autossómico recessivo com penetrância completa. Tem sido relatada em todo o mundo.

Por vezes é associada a altas taxas de consanguinidade.

Os portadores (heterozigotos) das mutações lócus A-T têm uma esperança de vida significativamente reduzida em comparação com os não-portadores, com um aumento do risco de morte por cancro e doença isquémica do coração. Os heterozigotos fêmeas têm um risco particular de cancro de mama. Outros estudos têm questionado estas descobertas e, embora também tenham confirmado um risco moderado de cancro da mama em heterozigotos A-T, não encontraram grandes diferenças específicas da mutação no risco global.

Genética

A patologia molecular da A-T foi bem descrita nos últimos tempos:

A forma clássica da A-T resulta da presença de dois genes A-T mutados (ATM) no cromossoma 11, levando a uma perda total da proteína ATM (uma proteína quinase). A proteína ATM normalmente reconhece danos no ADN e ativa o mecanismo de reparação do ADN e os pontos de verificação do ciclo celular para reparar e minimizar o risco de danos genéticos.

Compreender a função da ATM através do efeito da sua perda no A-T, forneceu conhecimentos mais amplos na predisposição ao cancro e alguns aspetos da neurodegeneração.

Formas mais leves da A-T com um início mais tardio ou uma progressão da degeneração neurológica mais lenta, parecem refletir alguma atividade da proteína quinase ATM retida, devido ao impacto de mutações diferentes.

Apresentação

A A-T geralmente apresenta-se na idade de dois anos, com uma ataxia cerebelosa progressiva.

Outros sintomas que podem estar presentes incluem:

A falta de expressão facial.

Tendência a babar-se.

Fala arrastada e lenta.

Infeções recorrentes, particularmente sinusite e respiratórias - devido à diminuição da imunoglobulina A (IgA).

As telangiectasias desenvolvem-se a partir de cerca dos 3 anos de idade e pode não estar presente até à idade de 10 anos, mas irá estar presente em todos os casos. As telangiectasias podem estar presentes em qualquer parte do corpo - a maioria geralmente envolvendo a conjuntiva, pinas, face, esterno e pregas cutâneas.

Outros sinais incluem:

Ataxia troncular

Apraxia oculomotora

Reflexos diminuídos

Infeções pulmonares

Infeções nos seios peri-nasais

Disfunção bulbar

Aspiração recorrente

Atrofia gonadal

Distonia

Coréia

Neuropatia sensorial

Restrição do crescimento

Diagnóstico diferencial

Há uma necessidade de diferenciar de outras ataxias autossómicas recessivas: a ataxia de Friedreich (mais comum em países europeus) e muito mais raras, tais como ataxia com deficiência de vitamina E, abetalipoproteinaemia, doença de Refsum, ataxia espástica, ataxia espinocerebelosa infantil e ataxia com apraxia oculomotora.

A A-T é normalmente identificada por uma idade mais precoce de início, a presença de telangiectasias e o posterior desenvolvimento de distonia e coréia e através de investigações específicas.

Investigações

O nível sérico de alfa-fetoproteína (levantado em 90%).

Testes genéticos para genes ATM e ausência da proteína ATM em extratos nucleares.

Testes de radiossensibilidade in vitro (ensaio de sobrevivência de colónias).

Doenças associadas

Aumento do risco de cancro

Na autópsia, quase a metade dos indivíduos tem um tumor maligno.

Malignidades linforreticulares (linfomas e leucemia linfoblástica aguda (LLA)) dominam as duas primeiras décadas seguido de tumores sólidos.

Imunodeficiência

A A-T é associada a uma alta prevalência de anormalidades imunológicas de laboratório - mais comumente, deficiências IgA, IgG e IgE e linfopenia com linfócitos B reduzidos e redução das células CD4 e CD8 T.

Infeções recorrentes do trato respiratório superior e inferior são comuns. Infeções graves sistémicas bacterianas ou virais e oportunistas são incomuns na AT. O defeito imunológico, aparentemente, não é progressivo.

Gestão

Atualmente não há cura e não existe tratamento para retardar a progressão da ataxia. A A-T é uma desordem do sistema múltiplo que necessita de várias intervenções terapêuticas para retardar ou parar a neurodegeneração, para prevenir ou tratar os tumores e para corrigir a imunodeficiência associada. Apesar de um maior entendimento molecular da doença, não há nenhuma resposta eficaz a estes desafios. No futuro, a transferência de células estaminais embrionárias, o uso de antioxidantes e a terapia genética direcionada podem oferecer alguma esperança.

O tratamento pragmático da doença consiste no seguinte:

Os sintomas neurológicos são difíceis de tratar. O tratamento da disfunção dos gânglios basais pode ser tentado com derivados de L-DOPA, os antagonistas da dopamina e anticolinérgicos. A perda de equilíbrio, fala e problemas de coordenação podem ser melhorados através do uso de amantadina, fluoxetina e buspirona. Os tremores podem ser tratados com gabapentina, clonazepam e propranolol.

O tratamento imediato das infeções e, em alguns casos, o uso de antibióticos profiláticos. A injeção regular de imunoglobulinas tem sido utilizada em alguns centros. Os implantes do timo fetal não têm mostrado ser benéficos.

Triagem para problemas relacionados com a deglutição e aspiração. Considere o uso de espessantes e alimentação enteral.

Alguns rastreios regulares para doenças malignas com marcadores tumorais FBC e soro.

Envolvimento duma equipa multidisciplinar - a fisioterapia, a terapia da fala e ocupacional são particularmente importantes.

Regimes de altas doses de vitaminas, ácido fólico e ácido alfa-lipóico têm sido defendidos devido às suas reivindicadas propriedades anti-cancerígenas. No entanto, as multivitaminas não corrigirem a ataxia da A-T.

Evitar raios-X sempre que possível, a menos que o tratamento esteja dependente deles e uma alternativa (como a ressonância magnética ou os ultra-sons) não seja possível.

Considere o aumento do risco de cancro para os membros adultos das famílias com A-T. Considere a referência à genética e a entrada mais precoce programas de rastreio.

Prognóstico

A A-T é uma doença incurável e incessante.

A maioria das crianças com A-T estão confinadas a uma cadeira de rodas, quando chegam à adolescência, apesar de existirem variantes mais leves da doença.

A comunicação torna-se progressivamente mais difícil, pois a escrita, fala e controle dos movimentos oculares, deterioram-se.

A sobrevivência média é 19-25 anos (gama ampla), com a morte devido ao cancro e insuficiência respiratória.

Prevenção

Estão disponíveis testes pré-natais para as famílias consideradas de risco, mas não são realizados rotineiramente. O gene ATM é demasiado grande para permitir a análise mutacional prática para rastreio clínico.

Fonte: http://www.patient.co.uk/doctor/ataxia-with-telangiectasia

Concurso Fotográfico de 2014 da EURORDIS: Os vencedores são...

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