Sinónimo: Síndroma
de Louis-Bar
A ataxia-telangiectasia
(A-T) é uma doença autossómica recessiva rara O gene responsável tem sido
localizado em 11q22.3-23.1. A A-T é caracterizada por:
Neurodegeneração
progressiva.
Elevado
risco de malignidade, especialmente cancro mama nas mulheres.
Imunodeficiência.
Hipersensibilidade
à radiação ionizante.
Quebra
cromossómica (translocações t, tipicamente).
Há uma heterogeneidade
fenotípica significativa, tanto na apresentação clínica (particularmente na
suscetibilidade à infeção pulmonar, presença e grau de comprometimento
cognitivo e predisposição a leucemia), como na taxa de progressão, o que reflete
a diversidade alélica.
Epidemiologia
A A-T é uma
doença rara:
A doença é
herdada como um traço autossómico recessivo com penetrância completa. Tem sido
relatada em todo o mundo.
Por vezes é
associada a altas taxas de consanguinidade.
Os
portadores (heterozigotos) das mutações lócus A-T têm uma esperança de vida
significativamente reduzida em comparação com os não-portadores, com um aumento
do risco de morte por cancro e doença isquémica do coração. Os heterozigotos
fêmeas têm um risco particular de cancro de mama. Outros estudos têm
questionado estas descobertas e, embora também tenham confirmado um risco
moderado de cancro da mama em heterozigotos A-T, não encontraram grandes
diferenças específicas da mutação no risco global.
Genética
A patologia
molecular da A-T foi bem descrita nos últimos tempos:
A forma
clássica da A-T resulta da presença de dois genes A-T mutados (ATM) no
cromossoma 11, levando a uma perda total da proteína ATM (uma proteína quinase).
A proteína ATM normalmente reconhece danos no ADN e ativa o mecanismo de
reparação do ADN e os pontos de verificação do ciclo celular para reparar e
minimizar o risco de danos genéticos.
Compreender
a função da ATM através do efeito da sua perda no A-T, forneceu conhecimentos
mais amplos na predisposição ao cancro e alguns aspetos da neurodegeneração.
Formas mais
leves da A-T com um início mais tardio ou uma progressão da degeneração
neurológica mais lenta, parecem refletir alguma atividade da proteína quinase
ATM retida, devido ao impacto de mutações diferentes.
Apresentação
A A-T
geralmente apresenta-se na idade de dois anos, com uma ataxia cerebelosa
progressiva.
Outros
sintomas que podem estar presentes incluem:
A falta de
expressão facial.
Tendência a
babar-se.
Fala
arrastada e lenta.
Infeções
recorrentes, particularmente sinusite e respiratórias - devido à diminuição da
imunoglobulina A (IgA).
As telangiectasias
desenvolvem-se a partir de cerca dos 3 anos de idade e pode não estar presente
até à idade de 10 anos, mas irá estar presente em todos os casos. As
telangiectasias podem estar presentes em qualquer parte do corpo - a maioria
geralmente envolvendo a conjuntiva, pinas, face, esterno e pregas cutâneas.
Outros
sinais incluem:
Ataxia
troncular
Apraxia
oculomotora
Reflexos
diminuídos
Infeções
pulmonares
Infeções nos
seios peri-nasais
Disfunção
bulbar
Aspiração recorrente
Atrofia
gonadal
Distonia
Coréia
Neuropatia
sensorial
Restrição do
crescimento
Diagnóstico
diferencial
Há uma
necessidade de diferenciar de outras ataxias autossómicas recessivas: a ataxia
de Friedreich (mais comum em países europeus) e muito mais raras, tais como
ataxia com deficiência de vitamina E, abetalipoproteinaemia, doença de Refsum,
ataxia espástica, ataxia espinocerebelosa infantil e ataxia com apraxia
oculomotora.
A A-T é
normalmente identificada por uma idade mais precoce de início, a presença de
telangiectasias e o posterior desenvolvimento de distonia e coréia e através de
investigações específicas.
Investigações
O nível
sérico de alfa-fetoproteína (levantado em 90%).
Testes
genéticos para genes ATM e ausência da proteína ATM em extratos nucleares.
Testes de
radiossensibilidade in vitro (ensaio de sobrevivência de colónias).
Doenças
associadas
Aumento do
risco de cancro
Na autópsia,
quase a metade dos indivíduos tem um tumor maligno.
Malignidades
linforreticulares (linfomas e leucemia linfoblástica aguda (LLA)) dominam as
duas primeiras décadas seguido de tumores sólidos.
Imunodeficiência
A A-T é
associada a uma alta prevalência de anormalidades imunológicas de laboratório -
mais comumente, deficiências IgA, IgG e IgE e linfopenia com linfócitos B
reduzidos e redução das células CD4 e CD8 T.
Infeções recorrentes
do trato respiratório superior e inferior são comuns. Infeções graves
sistémicas bacterianas ou virais e oportunistas são incomuns na AT. O defeito
imunológico, aparentemente, não é progressivo.
Gestão
Atualmente
não há cura e não existe tratamento para retardar a progressão da ataxia. A A-T
é uma desordem do sistema múltiplo que necessita de várias intervenções
terapêuticas para retardar ou parar a neurodegeneração, para prevenir ou tratar
os tumores e para corrigir a imunodeficiência associada. Apesar de um maior
entendimento molecular da doença, não há nenhuma resposta eficaz a estes
desafios. No futuro, a transferência de células estaminais embrionárias, o uso
de antioxidantes e a terapia genética direcionada podem oferecer alguma
esperança.
O tratamento
pragmático da doença consiste no seguinte:
Os sintomas
neurológicos são difíceis de tratar. O tratamento da disfunção dos gânglios
basais pode ser tentado com derivados de L-DOPA, os antagonistas da dopamina e
anticolinérgicos. A perda de equilíbrio, fala e problemas de coordenação podem
ser melhorados através do uso de amantadina, fluoxetina e buspirona. Os
tremores podem ser tratados com gabapentina, clonazepam e propranolol.
O tratamento
imediato das infeções e, em alguns casos, o uso de antibióticos profiláticos. A
injeção regular de imunoglobulinas tem sido utilizada em alguns centros. Os implantes
do timo fetal não têm mostrado ser benéficos.
Triagem para
problemas relacionados com a deglutição e aspiração. Considere o uso de espessantes
e alimentação enteral.
Alguns
rastreios regulares para doenças malignas com marcadores tumorais FBC e soro.
Envolvimento
duma equipa multidisciplinar - a fisioterapia, a terapia da fala e ocupacional
são particularmente importantes.
Regimes de
altas doses de vitaminas, ácido fólico e ácido alfa-lipóico têm sido defendidos
devido às suas reivindicadas propriedades anti-cancerígenas. No entanto, as multivitaminas
não corrigirem a ataxia da A-T.
Evitar
raios-X sempre que possível, a menos que o tratamento esteja dependente deles e
uma alternativa (como a ressonância magnética ou os ultra-sons) não seja
possível.
Considere o
aumento do risco de cancro para os membros adultos das famílias com A-T.
Considere a referência à genética e a entrada mais precoce programas de
rastreio.
Prognóstico
A A-T é uma
doença incurável e incessante.
A maioria das
crianças com A-T estão confinadas a uma cadeira de rodas, quando chegam à adolescência,
apesar de existirem variantes mais leves da doença.
A
comunicação torna-se progressivamente mais difícil, pois a escrita, fala e
controle dos movimentos oculares, deterioram-se.
A
sobrevivência média é 19-25 anos (gama ampla), com a morte devido ao cancro e insuficiência
respiratória.
Prevenção
Estão
disponíveis testes pré-natais para as famílias consideradas de risco, mas não são
realizados rotineiramente. O gene ATM é demasiado grande para permitir a
análise mutacional prática para rastreio clínico.
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