Mais um feito Atáxico
29 de setembro de 2014
28 de setembro de 2014
Doença de Niemann-Pick Tipo C*: Um estudo QM/MM (quantum mechanics/molecular mechanics – mecânica quantum/mecânica molecular) de mudanças conformacionais no colesterol na NPC1 (NTD) e bolsas de ligação na NPC2
Sumário
A doença de Niemann-Pick tipo C é caracterizada pelo tráfico
de lipídios interrompido dentro dos compartimentos celulares tardios endosomal
(LE) / lisossômico (Lys). Acredita-se que o transporte de colesterol no LE /
Lys tem lugar via um mecanismo concertado em que uma pequena (131aa) proteína
de ligação da NPC2 ao colesterol solúvel transfere colesterol para o domínio
N-terminal ~ (NTD) de uma maior (1278aa) proteína ligada à membrana, NPC1
(NTD). Pensa-se que a transferência ocorra através da formação dum complexo
intermediário estável NPC1 (NTD) - NPC2, em que as aberturas de esteróis das
duas proteínas alinham-se para permitir a passagem da molécula de colesterol.
No modelo de funcionamento do complexo NPC1 (NTD) - NPC2, as aberturas de
esteróis estão alinhadas de esteróis mas as bolsas de ligação estão dobradas
uma em relação à outra. A fim de o colesterol deslizar de uma bolsa de ligação
para a outra, deve ocorrer uma alteração conformacional nas proteínas, ou na
ligação, ou em ambas. Aqui, investigamos a possibilidade da ligação sofrer uma
alteração conformacional – ou isomerização - para acomodar a via de
transferência dobrada. Para entender que fatores estruturais influenciam a taxa
de isomerização, calculámos a barreira de energia para a isomerização de
colesterol, tanto nas bolsas de ligação da NPC1 (NTD), como da NPC2. Aqui,
utilizamos uma função energética mecânica quantum/mecânica molecular (QM/MM)
combinada para calcular a barreira de isomerização na NPC1 (NTD) nativa (NTD) e
bolsas de ligação da NPC2 antes de ancoragem da proteína-proteína, bem como nas
bolsas de ligação do complexo NPC1 (NTD) - NPC2 após a ancoragem. Os resultados
indicam que a isomerização do colesterol na bolsa de ligação NPC2 é
energeticamente favorável, tanto antes como depois da formação do complexo NPC1
(NTD) - NPC2 complexo. A bolsa de ligação NPC1 (NTD) é energeticamente
desfavorável para o rearranjo conformacional da ligação hidrofóbica porque
contém mais moléculas de água próximas da cauda da ligação e aminoácidos com
cadeias laterais polares. Para três mutantes NPC1 (NTD) investigados, L175Q/L176Q,
L175A/L176A e E191A/Y192A, as barreiras de isomerização foram todas maiores do
que a barreira calculada na bolsa de ligação NPC2. Os nossos resultados indicam
que a isomerização do colesterol na bolsa de ligação NPC2, quer antes ou depois
da ancoragem, assegura uma eficaz transferência de colesterol para a NPC1
(NTD).
*Ataxia hereditária recessiva do tipo metabólico
Neurodegeneração molecular: biologia básica e vias das doenças
Robert Vassar e Hui Zheng
Resumo
O campo da investigação na neurodegeneração foi avançando
rapidamente ao longo dos últimos anos e tem proporcionado intrigantes novas
perspetivas sobre as funções fisiológicas normais e papéis patogénicos duma
vasta gama de moléculas associadas a várias doenças neurodegenerativas
devastadoras, incluindo a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, amiotrófica
esclerose lateral (ELA), demência fronto-temporal, doença de Huntington e
síndroma de Down. Desenvolvimentos recentes também têm facilitado os esforços
iniciais para traduzir descobertas pré-clínicas em direção a novas abordagens
terapêuticas e ensaios clínicos em seres humanos. Estes desenvolvimentos
recentes são revistos na atual Série Revista sobre "Neurodegeneração
Molecular: Biologia Básica e Vias das Doenças" numa série de manuscritos
que cobrem temas apresentados na Terceira Conferência Internacional sobre Neurodegeneração
Molecular: "Biologia básica e vias das doenças ", realizada em
Cannes, na França, em Setembro de 2013.
Texto
Em Setembro de 2013, a Terceira Conferência Internacional
sobre Neurodegeneração Molecular: "Biologia básica e vias das
doenças" foi realizada em Cannes, França. A conferência de três dias
reuniu cientistas de todo o mundo para apresentar e discutir os resultados das
suas investigações mais recentes sobre as funções fisiológicas normais e
mecanismos patológicos das vias moleculares que são relevantes para as doenças
neurodegenerativas (Figura 1). A atual série revista na revista, intitulada "Neurodegeneração
Molecular: Biologia Básica e Vias das Doenças", pretende representar não
só as descobertas científicas apresentadas durante a conferência, mas também
para refletir sobre o estado atual, num determinado campo. As séries revistas
serão compostas dum formato de submissão, em que os manuscritos dos oradores da
conferência serão exibidos em intervalos regulares na revista.
 |
| A Terceira Conferência Internacional sobre Neurodegeneração Molecular: "Biologia básica e vias das doenças" - Cannes, França. A Conferência contou com 179 delegados de todo o mundo para apresentar e discutir as investigações mais recentes sobre as funções fisiológicas normais e mecanismos patológicos das vias moleculares que são relevantes para as doenças neurodegenerativas. |
A conferência cobriu uma grande variedade de tópicos
relacionados com a neurodegeneração nos níveis genéticos, moleculares,
celulares, fisiológicos, comportamentais e de sistemáticos, e com uma
perspetiva translacional de mover descobertas a partir de modelos pré-clínicos
para ensaios clínicos humanos. Nas sessões analisou-se as seguintes áreas de
investigação da neurodegeneração:
• A genética da AD e outras doenças neurodegenerativas
• A estrutura e as funções fisiológicas normais das
moléculas envolvidas na neurodegeneração
• Novos mecanismos moleculares da AD, PD, ALS, FTD, DS, e HD
• Mecanismos da neurotoxicidade na PD, AD e outras
tauopatias
• Novas abordagens terapêuticas para as doenças
neurodegenerativas
Os mecanismos moleculares da neurodegeneração foram os temas
dominantes da conferência. Alguns destaques incluíram novos olhares sobre a patogénese
da AD fornecida por análises genéticas revelando novos genes fator de risco para
a AD, como o CD33 e o TREM2, envolvidos na imunidade inata. Um conhecimento
mais profundo das estruturas e funções fisiológicas normais da APP e as enzimas
α-, β- e γ-secretase que processam a APP estão a auxiliar o desenvolvimento de
terapias modificadoras da doença para a AD, que têm como alvo o peptídeo Aβ
neurotóxico. Estudos intrigantes têm revelado novas moléculas envolvidas na
neurodegeneração, como a C9ORF72 na ALS e FTD, e começam a lançar luz sobre
seus papéis patogênicos. Novos olhares sobre a propagação semelhante ao prion
do Aβ e patologias tau na AD e α-sinucleína na PD também foram feitos. Além
disso, estudos inovadores dos mecanismos de neurotoxicidade revelaram papéis
para micro-RNAs, fatores de transcrição e moléculas traficantes na AD. Novas
terapias baseadas em muitas destas descobertas ainda estão em desenvolvimento,
como os anticorpos anti-tau para a AD e outras tauopatias.
Em resumo, esta série revista tem como objetivo encapsular
os temas discutidos na Terceira Conferência Internacional sobre a Neurodegeneração
Molecular e proporcionar conhecimento de um vasto leque de áreas em investigação
na neurodegeneração. É esperança dos editores que o conhecimento transmitido na
série revista irá fornecer informação de qualidade aos leitores e estimular
novos avanços científicos na neurodegeneração molecular que pode algum dia
trazer um fim a essas doenças neurodegenerativas devastadoras.
Abreviaturas
Aβ: Beta-amilóide; AD: doença de Alzheimer; ALS: esclerose
lateral amiotrófica (ELA); APP: proteína precursora amilóide; C9ORF72:
cromossoma 9 aberto de leitura 72; CD33: conjunto de diferenciação 33; DS:
síndrome de Down; FTD: demência frontotemporal; HD: doença de Huntington; PD: doença
de Parkinson; TREM2: Disparo recetor expresso em células mielóides 2.
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27 de setembro de 2014
Equipa de Investigação Multidisciplinar da Universidade Chinesa de Hong Kong (CUHK) persegue mutação genética que causa uma nova forma de Ataxia Espinocerebelosa
Após três anos de persistência e muito trabalho, uma equipa
de investigação multidisciplinar liderada pelo Prof H.Y. Edwin Chan, da Escola
de Ciências da Vida da Universidade Chinesa de Hong Kong (CUHK) identificou uma
nova mutação genética que leva à ataxia espinocerebelosa (SCA). O trabalho foi
publicado na edição de Setembro do Journal of Medical Genetics, um jornal
internacional, revisto pelos pares, líder em genética humana. Esta é a primeira
vez que investigadores de Hong Kong identificam uma nova mutação genética que
leva à SCA.
O Comité para a Nomenclatura Genética, Organização Genoma Humano,
uma organização internacional influente formada por cientistas que estudam a
genética humana, aprovou recentemente o uso de 'SCA40' para descrever este novo
tipo de SCA. Esta importante descoberta colocou Hong Kong no mapa mundial da investigação
da SCA, e também lançar uma nova luz sobre encontrar direções terapêuticas.
As SCAs referem-se a um grupo de doenças genéticas que
causam a deterioração progressiva do sistema nervoso, particularmente do
cerebelo (referido como "pequeno cérebro"), e que são, atualmente,
consideradas incuráveis. Os pacientes perdem gradualmente as funções motoras dos
seus corpos e têm dificuldade em manter o equilíbrio ou a coordenação dos
movimentos diários. No dia 25 de Setembro assinala-se o "Dia Internacional
das Ataxias", uma campanha mundial organizada pela primeira vez há 15 anos
com o objetivo de sensibilizar para a doença em todo o mundo. O popular drama
japonês A Litre of Tears, que descreve as lutas da vida real de uma garota de
15 anos que sofre de SCA, tem ajudado a aumentar a conscientização sobre esta doença
devastadora em Hong Kong. A Associação de Ataxia Espinocerebelosa de Hong Kong
foi criada em 2007 para dar apoio aos pacientes de SCAs e suas famílias.
Em 2011, o Professor Chan e a sua equipa, composta por
bioquímicos, bioinformáticos, biólogos celulares, patologistas químicos,
médicos geneticistas, neurologistas e radiologistas, embarcaram num estudo
interdisciplinar com o objetivo de desvendar a causa subjacente de uma forma
familiar de SCA identificada na população local. Através do sequenciamento da
próxima geração, a equipa primeiro localizou polimorfismos candidatos a causar
a doença nos genomas dos pacientes. Com um esforço bioinformático e
experimental concertado, os investigadores finalmente confinaram a mutação SCA
para o domínio contendo o gene 88C (CCDC88C). Esta forma recém-descoberta de
SCA tem sido reconhecida como 'SCA40'.
O Professor Chan disse: "As novas descobertas abriram
oportunidades para os geneticistas clínicos para fornecer testes e
aconselhamento genético aos pacientes. No futuro, a nossa equipa vai trabalhar
em terapias que visam a SCA40." Em 2013, a equipa multidisciplinar do Professor
Chan também recebeu financiamento do Fundo de Pesquisa do Conselho Colaborativo
para desenvolver um novo tipo de inibidores contra outras SCAs.
O Professor Chan é Professor Associado e Diretor do Mestrado
no Programa de Licenciatura em Ciências Bioquímicas e Biomédicas da Faculdade
de Ciências da Vida da CUHK. Recebeu formação de graduação em bioquímica pela
CUHK, formação de doutoramento na Universidade de Cambridge (Reino Unido), e
formação de pós-doutoramento na Universidade da Pensilvânia (EUA). Desde 1999,
o Professor Chan tem investigando os caminhos patogénicos das SCAs. A sua
contribuição para este campo tem sido reconhecida pela academia através dos
vários prémios de investigação que recebeu, incluindo o Prémio Jovem Investigador
2010 CUHK, e o Prémio Genética Animal Ju-Chi Li da Sociedade Genética da China em
2011. Em 2014, ele recebeu um convite do Churchill College para iniciar um novo
projeto de investigação sobre as SCAs na Universidade de Cambridge, Reino
Unido. O Professor Chan é consultor na Associação de Ataxia Espinocerebelosa de
Hong Kong e presidente do Comité Científico da Associação. Ele atua como membro
do conselho editorial de várias revistas académicas e revisor das agências
internacionais de financiamento, incluindo o Wellcome Trust (Reino Unido) e a Fundação
Telethon (Itália)
Cancelamento evento PIC NIC
Devido às previsões de mau tempo (chuva e trovoadas), a APAHE vê-se
obrigada a CANCELAR o evento (piquenique) programado para hoje, às 12h30.
Tentaremos marcar nova data logo que possível.
Apresentamos as nossas maiores desculpas por qualquer inconveniente e
agradecemos, desde já, a V/ melhor compreensão.
25 de setembro de 2014
A grande carga social das ataxias
NEUROLOGIA
Estas doenças degenerativas do sistema nervoso caracterizadas
pela incapacidade para coordenar os movimentos, não têm cura e incapacitam o
paciente. Em Espanha, 8.000 pessoas sofrem de algum tipo de ataxia hereditária.
Sob o termo "ataxia cerebelosa hereditária" englobam-se
cerca de 200 tipos de doenças degenerativas do sistema nervoso, em que as
células nervosas que são parte do cerebelo começam a atrofiar, resultando numa
sintomatologia e num grau de comprometimento variável, que depende de cada paciente
e do tipo de ataxia. Mais de 8.000 pessoas padecem de algum tipo de ataxia
hereditária, em Espanha. Estas doenças são geralmente progressivas e altamente
incapacitantes: muitos pacientes precisam de usar uma cadeira de rodas desde a
infância ou adolescência. E isso tem um alto custo social e de saúde.
"De acordo com um estudo recente, tendo em conta os
dados de prevalência estimada em Espanha, só os custos totais para pacientes
com ataxia espinocerebelosa atingem mais de 167 milhões de euros, dos quais
apenas cerca de 21 correspondem a custos de saúde diretos", diz o Dr. Francisco
Javier Arpa Gutiérrez, Coordenador da Comissão de Estudo de Ataxias e Paraplegias
Espásticas Degenerativas (CEAPED) da Sociedade Espanhola de Neurologia (SEN).
"Estamos, portanto, a falar de doenças muito cruéis, que transportam uma
carga social pesada e que precisam de adquirir a visibilidade que
merecem."
Para enfrentá-la, está-se a tentar encontrar alvos
terapêuticos para o desenvolvimento dum tratamento que pode retardar a
progressão dessas doenças, mesmo no campo das células estaminais e no campo da
terapia genética. "Em todo caso, os esforços dedicados ao estudo dessas
doenças são inadequados, especialmente quando comparado com aqueles que se
dedicam a outros processos neurológicos," diz o Dr. Arpa.
No Dia Internacional das Ataxias, assinalado a 25 de Setembro,
quer-se promover o desenvolvimento do registo nacional de doentes (REDAPED) e
aumentar os recursos da saúde, devido à complexidade da doença. Atualmente em
Espanha há apenas cinco unidades de referência para as ataxias hereditárias,
quando estima-se que pelo menos mais três seriam necessárias, de acordo com a
SEN.
Uma melhor assistência ao paciente
.
"As ataxias espinocerebelosas, também chamadas de SCAs
e sobretudo a Ataxia de Friedreich (AF) são, dentro das ataxias hereditárias,
as doenças mais conhecidas," diz o Dr. Arpa. "Mas são doenças raras,
de modo que, em geral, há uma ignorância social profunda em relação a elas, que
condiciona os fundos adequados para a sua pesquisa e desenvolvimento posterior
de tratamentos. Hoje em dia, exceto para um número de ataxias metabólicas, não
há nenhum fármaco que possa curar a ataxia ou garantir 100% de retardamento da
doença”.
Os sintomas começam com perda de equilíbrio e descoordenação
na realização dos movimentos. Os primeiros sintomas podem aparecer em qualquer
fase da vida: a infância, durante a adolescência, idade adulta e na velhice.
Dada a impossibilidade de um tratamento para curar a doença,
só é possível promover a investigação e melhorar a qualidade do atendimento aos
pacientes. "As ataxias não têm cura, mas existem muitos sintomas e
complicações associadas que podem ser tratadas de forma integrada e multidisciplinar",
conclui Dr. Arpa. "Melhorando a formação continuada dos profissionais e melhorando
a qualidade dos cuidados prestados, os pacientes obtém uma melhor qualidade de
vida, tanto tempo quanto possível."
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