Interferência do ARN* reduz défices motores e neuropatológicos num rato-modelo cerebeloso da Doença de Machado-Joseph

Clévio Nóbrega, Isabel Nascimento Ferreira, Isabel Onofre, David Albuquerque, Nicole Déglon, Luís Pereira de Almeida

Resumo

A Doença de Machado-Joseph ou ataxia espinocerebelosa tipo 3 é uma doença neurodegenerativa progressiva fatal, causada pela expansão da proteína poliglutamínica ataxina-3. Estudos recentes demonstram que a interferência do ARN é uma abordagem promissora para o tratamento da Doença de Machado-Joseph. No entanto, se o silenciamento do gene em tempo precoce é capaz de prevenir o aparecimento dos défices motores comportamentais típicos da doença, quando se iniciam antes do aparecimento da doença, não foi explorado. Aqui, usando um alelo específico mediado lentiviral para o silenciamento da ataxina-3 mutante num modelo pré-sintomático cerebeloso precoce dum rato com a Doença de Machado-Joseph, mostramos que esta estratégia dificulta o desenvolvimento das características motor e fenotípicas neuropatológicas da doença. Ao nível histológico, o silenciamento específico do ARN da ataxina-3 mutante diminuiu a formação de ataxinas-3 mutantes agregadas, preservou a morfologia das células de Purkinje e a expressão dos marcadores neuronais, enquanto reduz a morte celular. É importante ressaltar que o silenciamento do gene impediu o desenvolvimento de incapacidades no equilíbrio, coordenação motora, marcha e hiperatividade observada em ratos de controlo. Estes dados apoiam o potencial terapêutico da interferência do ARN para a Doença de Machado-Joseph e constitui uma prova de princípio dos efeitos benéficos do silenciamento precoce do alelo específico para a terapia desta doença.

*ARN: ácido ribonucleico

Fonte: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0100086

Kyle Bryant recebe o seu primeiro prémio de reconhecimento público

"Se não poder voar, então corra, se não poder correr, então ande, se não poder andar, então gatinhe, mas o que quer que faça, tem que seguir em frente." - Dr. Martin Luther King Jr.

O Prémio de Reconhecimento Público 2014 é atribuído a Kyle Bryant pela Associação Americana de Medicina Neuromuscular & Eletrodiagnóstico (AANEM) pelos seus esforços incansáveis ​​para a sensibilização para a ataxia de Friedreich (AF) e para a angariação de fundos para a investigação dessa doença (AF). Este prémio é atribuído a um indivíduo cujo esforço extraordinário aumente a consciência pública sobre o diagnóstico e tratamento de doenças musculares e nervosas.

“Aceito este prémio em nome de todos os têm vindo a trabalhar para e nesta doença rara. Milhares de pessoas dedicam as suas vidas à sensibilização e angariação de fundos para a investigação desta doença rara que os afeta, ou aos seus entes queridos. Sinto-me honrado em ser um representante de todas essas pessoas," disse Bryant. "Obrigado à AANEM por reconhecer o papel extremamente importante do paciente na pesquisa e no processo clínico."

Desde a infância, Bryant foi um atleta multitalentoso. Quando chegou ao ensino secundário, ele praticava golfe, basebol, basquetebol e futebol americano. Aos 17 anos de idade, a sua vida mudou quando lhe foi diagnosticada AF​​. À medida que a doença progredia, ele teve que desistir da prática dos desportos tão entrelaçados com a sua vida, crescendo no norte da Califórnia (EUA).

No entanto, em vez de desistir, por completo, da prática desportiva, Bryant lutou e, através de suas limitações, focou-se em andar de bicicleta reclinada. Era o início duma nova jornada, melhor resumida nas suas palavras, "Mal sabia eu que isto foi apenas o começo e que esta doença me levaria a coisas além da minha imaginação." Bryant começou por uma distância pequena, com um passeio inicial de sete milhas. No entanto, em quatro meses, ele tinha conseguido 100 milhas num dia.

Em 2007, Bryant começou a Ride Ataxia, planeando e completando um passeio de 59 dias a partir de San Diego, CA até Memphis, TN, com uma distância de 2.500 milhas, para sensibilizar e angariar fundos para a investigação da AF. Desde então, ele completou passeios de Sacramento a Las Vegas, de Portland a Seattle, e a Race Across America 3000 milhas (RAAM), e que a sua equipa de quatro homens terminou em 8 dias, 8 horas e 14 minutos.

"O diagnóstico duma doença rara ou qualquer deficiência não deve limitar o alcance da ambição; só deve mudar a abordagem a situações desafiadoras e a forma como lidamos com elas. Ir do ponto A para o ponto B pode exigir rodas agora, mas isso não muda onde pretendo chegar, " disse Bryant.

Em 2009, Bryant tornou-se o porta-voz da FARA – Friedreich Ataxia Research Alliance (Aliança para a Investigação da Ataxia de Friedreich). Com Bryant como diretor do programa, a Ride Ataxia tornou-se um marco na angariação de fundos. Ele não só tem sido uma fonte de inspiração e ajuda para aqueles com AF, mas também tem sido um angariador tremendamente bem-sucedido, trazendo mais de 2,5 milhões de dólares para a investigação da AF e registrando mais de 20 mil milhas, incluindo treinos e eventos.

"Iniciar a Ride Ataxia foi uma maneira para que pudéssemos agir, mudar a minha família e eu de um lugar onde nos sentíamos sozinhos, desamparados, e ameaçados," disse Bryant. "Andar de bicicleta permite-me retomar o controlo e me sentir habilitado. Quero compartilhar esse sentimento com outros."

A jornada de Bryant fez aumentar a consciência, de forma significativa, para a AF e serve como inspiração para os investigadores, médicos, pacientes e defensores que continuam a lutar pelos pacientes com todos os tipos de doenças neuromusculares (NM).

Bryant observou que a colaboração é a chave para melhorar a vida das pessoas que vivem com AF ​​e outras doenças NM raras. Ele disse, "Todos temos os nossos papéis. Eu não sou um cientista, não posso fazer o trabalho de laboratório. No entanto, posso angariar o dinheiro que vai manter os cientistas a avançar, e posso ter certeza de que eles sabem que o seu trabalho significa tudo para os pacientes e familiares que não pensam em mais nada.

"Todos nós temos um papel importante a desempenhar," continuou ele. "Trabalhando juntos de forma colaborativa, vamos montar esse quebra-cabeça de tratamentos e curas para doenças raras."

Fonte: http://www.aanem.org/About-Us/News/Kyle-Bryant-Receives-First-Ever-Public-Recognition.aspx

Papel da TEP-CT* (tomografia por emissão de positrões) em pacientes com ataxia cerebelosa

É uma técnica de diagnóstico inovadora, que combina os benefícios da medicina nuclear

                  

A ataxia é um sintoma, não uma doença, que significa falta de jeito ou perda de coordenação. A ataxia cerebelosa é caracterizada clinicamente pela diminuição do equilíbrio, fala enrolada e incoordenação dos movimentos oculares, entre outros, podendo também ser uma manifestação de um síndroma paraneoplásico.

Os síndromas paraneoplásicos são distúrbios do sistema nervoso em pacientes com cancro sistémico, não causado por invasão metastática, infeções oportunistas, lesões por radioterapia ou quimioterapia, nem por alterações metabólicas, nutricionais ou vasculares. A maioria destes evolui de uma forma subaguda, sendo a degeneração cerebelosa o quadro mais comum, após as neuropatias paraneoplásicas.

A TEP-CT* é uma técnica de diagnóstico inovadora que combina os benefícios da medicina nuclear, o que nos permite realizar um estudo funcional, e em alto detalhe, dos detalhes anatómicos da tomografia computadorizada multicorte.

As conclusões sobre os níveis cerebrais em pacientes com ataxia cerebelosa paraneoplásica consistem numa diminuição da atividade metabólica que envolve o cerebelo; mas com o estudo total do corpo através da TEP-CT*, realizamos uma varredura de todo o corpo e, assim, podemos detetar lesões metabólicas, sugestivas de serem orgânicas primitivas em diferentes órgãos, e, assim, chegar a um diagnóstico presuntivo, que deve então ser confirmado através de uma biópsia e/ou cirurgia.

Na nossa experiência, as lesões mais frequentemente associadas à ataxia cerebelosa como um síndroma paraneoplásico, e que posteriormente foram confirmadas através de anatomia patológica, foram neoplasias renais e do cólon.

Podemos dizer que este método de diagnóstico tem um papel fundamental no estudo de pacientes com ataxia cerebelosa, e que já foram estudados com tomografia computadorizada e/ou ressonância sem fornecer resultados conclusivos, nem antecedentes familiares ou pessoais para explicar os sintomas; sendo o estudo através da TEP-CT* determinante na deteção de condições subjacentes que não tinham sido anteriormente detetadas por outros métodos de diagnóstico.

*Em inglês: PET-CT

Fonte: http://www.on24.com.ar/salud/5686/rol-del-pet-ct-en-pacientes-con-ataxia-cerebelosa/

Plano Nacional das Doenças Raras (PNDR) 2008-2015

   

Fonte:http://www.portaldasaude.pt/NR/rdonlyres/555DD3B3-45F0-4F74-B633-28889E721BF1/0/i010420.pdf

O amplo espectro fenotípico da SCA-3: paraplegia espástica hereditária

Resumo de "O amplo espectro fenotípico da SCA-3: paraplegia espástica hereditária.

A Doença de Machado-Joseph (DMJ) é a mais frequente ataxia espinocerebelosa hereditária dominante. A variabilidade fenotípica marcada é uma característica desse distúrbio que pode envolver apresentações não-cerebelosas. Com base em vários relatos de casos com disfunção piramidal como o principal sintoma no início da doença, tem sido proposta uma forma clínica semelhante à paraplegia espástica hereditária. Relatamos aqui mais dois casos de pacientes com DMJ cuja apresentação clínica inicial sugeriu paraplegia espástica hereditária, e um resumo das principais conclusões dos relatórios semelhantes publicados anteriormente. Os resultados apoiaram a proposta de um subtipo da DMJ, distinguido por uma disfunção piramidal marcada no início, simulando um quadro clínico de paraplegia espástica hereditária.

Fonte: http://www.bioportfolio.com/resources/pmarticle/862392/The-broad-phenotypic-spectrum-of-SCA-3-hereditary-spastic-paraplegia.html

Nas fronteiras da ciência cyborg

Já não sendo mais só para os fãs de ficção científica, a tecnologia cyborg está-nos a trazer um progresso tangível para pele eletrónica na vida real, próteses e circuitos ultra-flexíveis. Agora levando este conceito de homem-máquina para um nível sem precedentes, cientistas pioneiros estão trabalhando no casamento sem rutura entre a eletrónica e a sinalização do cérebro com o potencial de transformar a nossa compreensão de como o cérebro funciona - e como tratar suas doenças mais devastadoras.

A apresentação teve lugar no 248.º Encontro Nacional & Exposição da Sociedade Química Americana (American Chemical Society – ACS), a maior sociedade científica do mundo. O encontro teve cerca de 12.000 apresentações visando uma ampla gama de temas da ciência.

"Ao concentrarmo-nos nas conexões nanoeletrónicas entre as células, podemos fazer coisas que ninguém fez antes," diz Charles M. Lieber, Ph.D. "Nós realmente estamos a caminhar para um novo regime de tamanho para não só o dispositivo que grava ou estimula a atividade celular, mas também para todo o circuito. Nós podemos fazer isso realmente parecer-se e comportar-se como material biológico inteligente e suave, e integrá-lo com as células e redes celulares no nível do tecido inteiro. Isso pode ficar em torno de um monte de problemas graves de saúde em doenças neurodegenerativas no futuro. "

Estes distúrbios, tais como a doença de Parkinson, que envolvem células nervosas com defeito, pode levar a dificuldades com os movimentos mais banais e essenciais que a maioria de nós tomamos por garantido: andar, falar, comer e engolir.

Os cientistas estão a trabalhar arduamente para chegar ao fundo dos distúrbios neurológicos. Mas eles envolvem órgão mais complexo do corpo - o cérebro - que é em grande parte inacessível a uma análise detalhada, em tempo real. Essa incapacidade de ver o que está a acontecer no centro de comando do corpo impede o desenvolvimento de tratamentos eficazes para doenças que dele derivam.

Através do uso da nanoeletrónica, poderia tornar-se possível para os cientistas olhar para o interior das células, pela primeira vez, e ver o que está a acontecer de errado em tempo real e, idealmente, colocá-las num caminho funcional novamente.

Nos últimos anos, Lieber tem vindo a trabalhar para diminuir drasticamente a ciência cyborg para um nível que é milhares de vezes menor e mais flexível que outros esforços de investigação bioeletrónicos. A sua equipa fez nanofios ultrafinos que podem monitorar e influenciar o que se passa no interior das células. Usando esses fios, construíram andaimes de malha 3-D ultrafléxiveis, com centenas de unidades eletrónicas endereçáveis​​, e têm crescido tecido vivo neles. Eles também desenvolveram a sonda eletrónica mais ínfima de sempre que pode gravar até mesmo a sinalização mais rápida entre as células.

A rápida sinalização das células controla todos os movimentos do corpo, incluindo a respiração e a deglutição, que são afetados nalgumas doenças neurodegenerativas. E é a este nível que a promessa do trabalho mais recente de Lieber entra em cena.

Numa das últimas direções do laboratório, a equipa de Lieber está a descobrir como injetar a sua pequena e ultrafléxivel eletrónica no cérebro e permitir que se tornem totalmente integrados com a web biológica existente de neurónios. Eles estão atualmente nos estágios iniciais do projeto e estão trabalhando com ratos-modelo.

"É difícil dizer onde este trabalho nos vai levar", diz ele. "Mas no final, eu acredito que a nossa abordagem única nos levará num caminho para fazer algo realmente revolucionário."

Lieber reconhece financiamentos do Departamento de Defesa dos EUA, dos Institutos Nacionais de Saúde e da Força Aérea dos EUA.

A ACS é uma organização sem fins lucrativos privilegiada pelo Congresso dos EUA. Com mais de 161.000 membros, a ACS é a maior sociedade científica do mundo e líder global no fornecimento de acesso à investigação no domínio da química através de suas múltiplas bases de dados, revistas e jornais e conferências científicas. Os seus escritórios principais estão em Washington, DC, e Columbus, Ohio (ambos nos EUA).

Fonte: http://www.acs.org/content/acs/en/pressroom/newsreleases/2014/august/on-the-frontiers-of-cyborg-science.html

Células estaminais neuronais implantadas geram neurónios e sinapses, tornando-se parte funcional do cérebro dum rato

Parte duma fatia do cérebro mostrando células estaminais neurais induzidas transplantadas (verde) funcionais, totalmente integradas na rede neuronal do cérebro (azul) (crédito: LCSB)

Os cientistas do Centro de Sistemas Biomedicinais do Luxemburgo (LCSB) da Universidade de Luxemburgo têm enxertado células estaminais neuronais induzidas (iNSC) no cérebro de ratos, com a funcionalidade e estabilidade a longo prazo, pela primeira vez. Seis meses após a implantação, os novos neurónios reprogramados a partir de células da pele, tornou-se plena e funcionalmente integrados no cérebro, criando sinapses e células gliais.

Esta implantação bem-sucedida de neurónios aumenta as esperanças para futuras terapias para as doenças neurodegenerativas, substituindo os neurónios doentes pelos saudáveis ​​- no cérebro de pacientes com a doença de Parkinson, por exemplo. No entanto, "os sucessos na terapêutica humana ainda estão muito longe", advertiu o investigador principal Prof. Jens Schwamborn.

Os investigadores publicaram os seus resultados na Stem Cell Reports.

Totalmente integrados no cérebro, ligados por sinapses

Os ratos tratados não mostraram efeitos secundários adversos, mesmo seis meses após a implantação para nas regiões do hipocampo e do córtex do cérebro, de acordo com os investigadores. Os neurónios apresentaram atividade normal e foram totalmente integrado na rede complexa do cérebro, ligados às células cerebrais originais via sinapses recém-formadas.

Além disso, as iNSCs não têm predisposição para a formação de tumores, como no caso de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs).

"Com base nos conhecimentos atuais, vamos começar a olhar especificamente para o tipo de neurónios que morrem no cérebro dos pacientes com a doença de Parkinson - ou seja, os neurónios produtores de dopamina," disse Schwamborn. Ele disse que, no futuro, os neurónios implantados poderiam produzir dopamina (que falta na doença de Parkinson) diretamente no cérebro do paciente e transportá-la para os locais apropriados - constituindo uma cura real.

Os colegas do Instituto Max Planck, do Hospital Universitário de Münster (Alemanha), e da Universidade de Bielefeld (Alemanha) também foram envolvidos na investigação.

Resumo da Stem Cell Reports

Sobrevivência in vivo a longo prazo de células estaminais neurais induzidas transplantadas

Falta de crescimento tumorigénico

Diferenciação in vivo das multilinhagens de iNSCs transplantadas

Integração funcional, formação de sinapses e atividade eletrofisiológica

As células diferenciadas podem ser convertidas diretamente em células estaminais neurais multipotentes (ou seja, as células estaminais neurais induzidas [iNSCs]). As iNSCs oferecem uma alternativa atraente à tecnologia de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) no que diz respeito às terapias regenerativas. Aqui, mostramos uma análise in vivo a longo prazo de iNSCs transplantadas no cérebro dum rato adulto. As iNSCs mostraram uma taxa de sobrevivência in vivo saudável e a longo prazo, sem crescimento de enxertos. As células apresentaram multilinhagens neurais potenciais com um claro viés em direção a astrócitos e uma regulação baixa permanente de marcadores progenitores e do ciclo celular, indicando que as iNSCs não estão predispostas à formação de tumores. Além disso, a formação de ligações sinápticas, bem como as propriedades electrofisiológicas neuronais e gliais demonstraram que as iNSCs diferenciadas migraram, integradas funcionalmente, e interagiram com os circuitos neuronais existentes. Concluímos que o transplante de iNSCs a longo prazo é um procedimento seguro; além disso, pode representar uma ferramenta interessante para futuras aplicações regenerativas personalizadas.

Fonte: http://www.kurzweilai.net/implanted-neuronal-stem-cells-generate-neurons-and-synapses-becoming-a-functioning-part-of-mouse-brain