A análise da variação genética no exome, a
sequência de ADN dos genes que são traduzidos em proteínas, pode ajudar na
descoberta da causa de doenças para as quais nenhuma causa genética podia ser
encontrada anteriormente, e isso pode ter um impacto direto na gestão clínica. A Dra. Jayne Hehir-Kwa, Professora
Assistente de Bioinformática no grupo de Investigação Translacional,
Departamento de Genética Humana, Radboud UMC, Nijmegen, Holanda, descreve os
resultados do estudo de seu grupo que se propôs a determinar se o número de
cópias variantes (CNVs), grandes deleções ou duplicações genómicas, podem
contribuir para outras doenças, para além das que causam deficiência
intelectual.
O papel das CNVs na deficiência intelectual é
bem conhecida, mas a sua implicação noutras doenças não o é. "Há, por exemplo,
relatos de casos que descrevem deleções em cegueira, mas ninguém determinou a
extensão de CNVs em outros grupos de pacientes", a Dra. Hehir-Kwa diz.
A equipa selecionou 600 pacientes para os
quais qualquer diagnóstico ou mutação causal podia ser encontrado usando toda a
atual metodologia de sequenciamento do exome (WES), e olha para todo o genoma
para uma deleção causal ou duplicação. É, dizem, a primeira vez
que alguém examina sistematicamente por um mecanismo da doença num grupo de
pacientes grande e diversificado, incluindo cinco condições heterogéneas -
deficiência intelectual, surdez, cegueira, distúrbios metabólicos e distúrbios
de movimento.
"Para esses grupos de pacientes, as
abordagens que visam os genes têm sido tradicionalmente utilizadas para deteção
de mutações e, portanto, a contribuição de CNVs para esses grupos de doenças
nunca foi estabelecido e testes a todo o genoma raramente aplicados", diz
a Dra. Hehir-Kwa. "Os
nossos resultados mostram que as CNVs são relativamente comuns, eventos
clinicamente relevantes."
As CNVs foram encontradas em pacientes com
vários tipos diferentes de distúrbios, por exemplo retinite pigmentosa
(cegueira), síndrome de Usher (surdez), miopatia de Bethlem / Ulrich (uma forma
de distrofia muscular congénita), síndrome de hipotonia-cistinúria (uma
desordem metabólica de início neonatal) e imunodeficiência ligada ao X (um distúrbio
hereditário do sistema imunitário).
"Embora a WES não seja perfeita em
termos de catalogar completamente a variação genómica, o nosso trabalho tem
mostrado que pode desempenhar um papel importante no diagnóstico. Além de nos
ajudar a elaborar melhores estratégias de gestão clínica para os pacientes, também
afeta o seu prognóstico e fornece informações que nos podem ajudar com
aconselhamento reprodutivo para os indivíduos afetados", diz a Dra.
Hehir-Kwa. "Como
resultado, estamos agora a oferecer a triagem CNV realizada no nosso estudo
como um procedimento de diagnóstico padrão na análise exome para pacientes onde
a causa genética da sua condição não foi encontrada anteriormente."
O alcance do diagnóstico difere entre as
diferentes categorias de doenças, dizem os investigadores. A triagem
tradicional para as mutações genéticas pode explicar 27% de deficiência
intelectual, 52% de cegueira, e até 20% dos indivíduos com doenças
mitocondriais e de movimento. "Isso
significa que entre a 48-80% dos pacientes triados com WES, não é dado um diagnóstico
genético. Ao procurar as CNVs nas regiões exon desses pacientes não
diagnosticados, estimamos que podemos encontrar tal diagnóstico em cerca de
mais de quatro por cento. Em particular, as condições de cegueira parecem ter o
maior alcance de CNVs - até sete por cento," diz a Dra. Hehir-Kwa. "Eu gostaria de ver o
rastreio de mais tipos de variações genómicas tornar-se procedimento padrão em
diagnósticos genéticos. O genoma de um indivíduo pode conter todos os tipos de
diferentes variantes, em todas as formas e tamanhos, e é importante que tomemos
todas essas variações em conta.” A WES, quando oferecida como um primeiro nível
teste de diagnóstico, pode dar um alcance elevado de diagnóstico, e o resultado
é um diagnóstico mais rápido a um custo menor.
"Quanto mais completo e exaustivo
podemos fazer tal teste de diagnóstico, mais acessível torna-se o teste
genético para o público. No entanto, os profissionais de clínicas de saúde
precisam de estar bem informados sobre os diferentes mecanismos da doença
genética para oferecer o melhor aconselhamento possível para os
pacientes," conclui a Dra. Hehir-Kwa.
