Doença de Machado-Joseph à procura de biomarcadores moleculares

Feira e Festa da Ascensão – Chamusca, 24/05/2014

No passado dia 24/05/2014, pelas 15h30, teve lugar a apresentação dos livros “Quando um burro fala, o outro baixa as orelhas” e “Aros de Prata”, da autoria de Fátima d’Oliveira e Sara Madaleno, respetivamente, na Biblioteca Municipal Ruy Gomes da Silva, na Chamusca.

 

Ambas as autoras têm ligações às ataxias hereditárias, pois enquanto que a primeira é, ela própria, paciente de Ataxia de Friedreich (AF), a segunda tem ligações familiares profundas com a Doença de Machado-Joseph (DMJ), ou ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3).

E enquanto que o primeiro livro, “Quando um burro fala, o outro baixa as orelhas”, é um relato da experiência da relação da autora com a Ataxia de Friedreich, o segundo, “Aros de Prata”, é um romance, não falando da Doença de Machado-Joseph.

Pode encontrar aqui as mini-biografias de cada autora:

Mini-biografia de Fátima d’Oliveira – AQUI (em anexo)

Mini-biografia de Sara Madaleno –AQUI (em anexo)

A sala estava bastante composta e a apresentação; que decorreu num ambiente muito informal, foi bastante participada, com as pessoas na assistência a colocarem questões e a partilharem testemunhos.

O FERRO NA PATOGÉNESE DA ATAXIA DE FRIEDREICH

Texto do Resumo:

Descrição (fornecida pelo requerente): A ataxia de Friedreich (FRDA) é devido à transmissão homozigoto de expansões de guanina-adenina-adenina (GAA) repetidas de trinucleotídeos nos genes parentais de frataxina (FXN). O resultado é a deficiência de frataxina. A frataxina é uma proteína mitocondrial que sofre maturação específica durante e após a transferência para o interior mitocondrial. A sua função normal putativa é a biogénese de aglomerados de ferro-enxofre (Fe-S) transportando a homeostase de ferro para toda a célula. Um fornecimento inadequado de aglomerados de Fe-S prejudica seriamente as atividades dos complexos I, II e III da cadeia de transporte de eletrão mitocondrial e a enzima do ciclo do ácido cítrico, aconitase. Além da qualidade inferior da biossíntese dos fosfatos de alta energia, a falta de frataxina também aumenta a sensibilidade ao stress oxidativo, que presume-se que deve ser mediado por ferro livre ou frouxamente ligado. O dano tecidual na FRDA é muito diversificado. No coração, a doença causa acumulação limitada de ferro em cardiomiocites, mas semelhante excesso restrito de ferro não tem sido demonstrado em sistemas nervosos centrais ou periféricos. Ensaios de ferro total não identificaram as pequenas quantidades catalíticas do metal que são necessárias para a geração de espécies tóxicas de oxigénio. Também é improvável que tecidos humanos de autópsias sejam adequados para a determinação direta desta pequena piscina de ferro altamente reativo. Não obstante, falhando a homeostase de ferro, pode ainda ser avaliada pelos efeitos "downstream" de ferro em proteínas que respondem ao ferro, entre as quais a ferritina, a ferritina mitocondrial e a ferroportina são as mais suscetíveis de sofrer alterações. Na FRDA, os núcleos cerebelares pectínea e o gânglio da raiz dorsal (DRG) da medula espinhal são altamente vulneráveis. Esta investigação irá testar a hipótese de que o efeito adverso da deficiência de frataxina nesses sítios anatómicos é o resultado de ferro em excesso difuso ou localizado. O aumento regional pode ser determinado diretamente por uma nova tecnologia, raio-x de fluorescência de alta definição (HDXRF); e indiretamente por um exame sistemático às proteínas reativas ao ferro. O investigador irá combinar o HDXRF com técnicas slide e ensaios bioquímicos de ferritina e ferroportina. O HDXRF "mapeia" o ferro em blocos de tecido e permite a sua quantificação com base em padrões. Seções do mesmo bloco exibindo produtos de reação imunocitoquimica às proteínas reativas ao ferro e "mapas" de ferro serão combinados precisamente para chegar a uma correlação de ferro e proteínas. Os níveis de ferritina e ferroportina deverão ser inversamente correlacionados com as concentrações de frataxina. Uma correlação também pode existir com a idade do paciente no momento da morte ou a duração da sua doença. A expressão da ferritina mitocondrial, em resposta à deficiência de frataxina é mais complexa, e os resultados são esperados para ser tudo ou nada, como já relatado por corações com FRDA. A FRDA também pode causar dismetabolismo de ferro devido à maturação incorreta de frataxina intramitocondrial. Este fator de contribuição potencial será examinado pela mancha Ocidental de precursores de frataxina e a proteína funcional madura e, numa abordagem mais robusta, a tecnologia de afinidade isótopo-codificada e espectrometria de massa em tandem. Esta investigação também utiliza tecnologia slide avançada, tais como a microscopia de imunofluorescência duplo-rótulo para quantificar os danos nas células nervosas e a perda de terminais sinápticos em regiões de ferro aumentado; e microscopia eletrônica para revelar a ferritina citosólica e mitocondrial. A concentração elevada de ferro normal num determinado tecido, como o núcleo denteado, não transmite necessariamente maior vulnerabilidade à FRDA. Portanto, o globus pallidus com os seus níveis de ferritina e ferro igualmente altos serão adicionados como um controle interno. Além disso, o fenótipo neuropatológico de algumas ataxias espinocerebelosas (SCAs) inclui lesões do DRG. Amostras de SCA serão estudadas num esforço paralelo para determinar que as mudanças no DRG em pacientes com FRDA são específicas para a deficiência hereditária de frataxina. O trabalho é clinicamente relevante, porque irá resolver questões sobre ferro na patogénese formal e história natural da FRDA e o valor potencial da quelação de ferro.

Declaração de relevância para a saúde pública:

A ataxia de Friedreich (FRDA) é a ataxia hereditária mais comum, afetando 5.000-6.000 crianças e adultos jovens nos Estados Unidos em qualquer altura. A frequência dos portadores é de 1:50 a 1:100. A doença deve-se a uma mutação no gene frataxina, que controla as etapas importantes no metabolismo de ferro e energia de todas as células. O sistema nervoso central e periférico e o coração são mais vulneráveis. A mutação consiste numa expansão da repetição anormal trinucleotídeo de adenina-adenina-guanina, e as pessoas com tal expansão em ambos os alelos parentais têm falta de frataxina suficiente nas suas mitocôndrias. Esta investigação é dedicada ao estudo do metabolismo do ferro perturbado no núcleo denteado de gânglios do cerebelo e raízes dorsais da medula espinhal porque estas estruturas anatómicas são muito suscetíveis a danos na FRDA. A investigação deverá ter impacto elevado na nossa compreensão da história natural da FRDA e terapias futura. Vários ensaios clínicos com medicamentos experimentais estão, atualmente, em curso. A investigação proposta irá fornecer a base científica para a sua eficácia. O medicamento idebenona visa neutralizar o dano oxidativo mediado pelo ferro e pode ser benéfico para as doenças de coração dos pacientes com FRDA. A terapia quelante é um esforço para remover ferro de tecidos afetados e permanece controversa. A investigação proposta ajudará a esclarecer o benefício potencial da terapia de quelação na FRDA.

 

 

Fonte: http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=8655559&icde=0

Rui Costa eleito membro da EMBO

A EMBO reúne mais de 1600 cientistas que promovem a excelência científica em Ciências da Vida, 66 dos quais receberam o Prémio Nobel. O principal objetivo da organização é apoiar os investigadores mais talentosos em todas as fases das suas carreiras, estimular a troca de informação científica e ajudar a construir um ambiente europeu de investigação no qual os cientistas consigam atingir o seu melhor no trabalho que desenvolvem. 

A EMBO anunciou hoje, dia 7 de maio de 2014, que investigadores de destaque nas ciências da vida foram eleitos membros da organização. A propósito da celebração do seu 50º aniversário, a EMBO decidiu expandir estrategicamente o número de membros eleitos para homenagear o progresso que tem sido feito nos campos da neurociência, da ecologia e da evolução. Os novos membros para 2014 incluem 50 cientistas que fizeram contribuições excecionais para essas áreas de pesquisa.

"No 50º aniversário da EMBO estamos extremamente satisfeitos por acolher mais investigadores na nossa organização do que em anos anteriores”, diz a diretora da EMBO, Maria Leptina. “Nas últimas décadas, muitos dos conceitos, técnicas e conhecimentos de biologia molecular têm sido aplicados a questões fundamentais em outras disciplinas das ciências da vida. Explicações moleculares estão a emergir agora para as origens e funções dos sistemas mais complexos, como o cérebro e o mundo vivo ao nosso redor. Queríamos refletir mais destes desenvolvimentos extraordinários na nossa sociedade," acrescenta.

Foram dois os portugueses distinguidos pela EMBO, em 2014. Para além do investigador da Fundação Champalimaud, Rui Costa, foi também nomeada Margarida Amaral, do Departamento de Química e Bioquímica da Faculdade de Ciências de Lisboa.

Fonte: http://www.fchampalimaud.org/pt/newsroom/rui-costa-eleito-membro-embo-view/?p=1

TERAPIA DE REPOSIÇÃO DE FRATAXINA SINTONIZÁVEL

 Texto do Resumo:

Descrição (fornecida pelo requerente): A ataxia de Friedrich (FA) é uma devastadora doença hereditária degenerativa que acomete crianças e jovens adultos, resultando em morte precoce. É causada por mutações recessivas homozigotos no gene frataxina (FXN), que codifica uma proteína importante na montagem dos agrupamentos de ferro-enxofre nas mitocôndrias. Propomos o desenvolvimento duma terapia para a FA que usa vetores virais adeno-associados (AAV) recombinantes para entregar o gene FXN para uma expressão ajustável, a longo prazo no sistema do nervoso periférico (PNS) e coração. Para este fim, nós desenvolvemos um sistema de transferência do gene AAV induzível para a expressão regulamentada de FXN em tecidos-alvo. A administração oral de um medicamento de pequenas moléculas pode modular os níveis e duração da expressão FXN de nossos vetores de terceira geração. Nós colocamos a hipótese de que níveis aumentados de frataxina humana contendo o nativo mitocondrial visando a sequência, irão reparar mitocôndrias disfuncionais e reduzir a apoptose de células alvo. Desde que a frataxina ectópica seja expressa localmente nas células neurais, a barreira hemato-encefálica (BBB) não limitará o acesso de neurónios afetados à frataxina, um problema potencial com abordagens baseadas em proteína. A FXN entregue por AAV resolve o problema da terapia sistémica de proteína da BBB e representa uma nova e potencialmente prática abordagem ao tratamento da FA. Na fase I, vamos construir os vetores e testar a sua expressão constitutiva e induzível in vitro e os corações e os PNS dos ratos destinatários. Espera-se um aumento significativo nos perfis bioenergéticos mitocondriais. A fase II incidirá sobre estudos de prova de conceito expandidos em modelos animais. Dado o notável progresso recente em usar terapeuticamente AAV - existem mais de 50 ensaios clínicos utilizando AAV como veículos de entrega, incluindo a entrega segura de transgenes para o coração - estamos otimistas que nosso sistema para entrega de FXN regulado pela expressão de AAV para o cérebro e o coração dos pacientes fornecerá uma nova terapia reparadora para esta doença neurodegenerativas e cardiomiopática devastadora. Porque a expressão dos vetores AAV espera-se que seja estável durante longos períodos de tempo, a nossa abordagem representa um passo fundamental para uma potencial cura para a FA.

Fonte: http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=8714548&icde=0

Perda da subunidade AFG3L2 da protease m‐AAA causa defeitos nos transportes mitocondriais e hiperfosforilação tau

Arun Kumar Kondadi, Shuaiyu Wang, Sara Montagner, Nikolay Kladt, Anne Korwitz, Paola Martinelli, David Herholz, Michael J Baker, Astrid C Schauss, Thomas Langer, Elena I Rugarli

Resumo

A subunidade AFG3L2 da protease m‐AAA está envolvida na degradação e processamento de substratos na membrana mitocondrial interna. As mutações na AFG3L2 estão associadas com a ataxia espinocerebelosa SCA28 em humanos e prejudicam o desenvolvimento axonal e sobrevivência neuronal em ratos. A perda de AFG3L2 causa a fragmentação da rede mitocondrial. No entanto, o mecanismo patogénico de neurodegeneração na ausência de AFG3L2 é ainda incerto. Aqui, nós mostramos que a depleção de AFG3L2 leva a um defeito específico de transporte anterógrado de mitocôndrias em neurônios corticais murino. Observamos deficiências de transporte similares sobre perda de AFG3L2 em neurónios deficientes em OMA1, indicando que não são causados pela degradação mediada de OMA1 do dínamo como o GTPase OPA1 e inibição da fusão mitocondrial. O tratamento de neurónios com antioxidantes, tais como o N‐acetilcistene ou vitamina E, ou a diminuição dos níveis tau em transportes mitocondriais de axónios restaurados em neurônios AFG3L2 depletados. Consistentemente, a hiperfosforilação tau e a ativação de quinases ERK são detetadas nos neurónios dos ratos pós-natal excluídos de Afg3l2. Propomos que a sinalização de espécies reativas de oxigênio leva a modificações do citoesqueleto que afetam o transporte mitocondrial em neurónios com falta de AFG3L2.

Sinopse

A falta da subunidade AFG3L2 da protease m‐AAA prejudica o transporte anterógrado axonal da mitocôndria através de um mecanismo que envolve sinalização ROS e hiperfosforilação tau da proteína-microtúbulo associada.

→ A depleção de AFG3L2 em neurónios corticais leva a um defeito específico de transporte anterógrado axonal da mitocôndria.

→ O defeito de transporte mitocondrial é independente do processamento OPA1 dependente de OMA1.

→ O transporte anterógrado axonal de mitocôndrias nos neurónios depletados de AFG3L2 é resgatado pela redução dos níveis tau e pelo tratamento com antioxidantes.

→ A exclusão de Afg3l2 em neurónios corticais ativa quinases ERK e leva à hiperfosforilação tau.

Fonte: http://emboj.embopress.org/content/33/9/1011?rss=1

A APAHE na Feira e Festa da Ascensão, Chamusca – de 24/05/2014 a 01/06/2014

A APAHE é uma associação sem fins lucrativos, de âmbito nacional, nascida em 2006 e classificada como Instituição Particular de Solidariedade Social (IPSS) em 2007. Visa a proteção e defesa dos interesses das pessoas com ataxias, um tipo de patologia genética do foro neurológico, rara, incurável e degenerativa

Para além da divulgação deste tipo de doença, um dos nossos objetivos é também a sensibilização da mesma junto da comunidade médica e científica, bem como da população em geral.

Uma das áreas de atuação da APAHE é o apoio com vista ao aperfeiçoamento das terapêuticas e cuidados de saúde especializados, bem como a promoção de iniciativas de carácter cientifico.

Como qualquer outra associação ou IPSS, a nossa preocupação, e também objetivo, é ajudar os nossos sócios nas suas lutas diárias, explicando-lhes quais os seus direitos como cidadãos portadores de deficiência ou incapacidade na sua vertente mais humana e social.

Necessitamos de apoios para o cumprimento dos nossos objetivos, visto que a única fonte de rendimentos da associação provém das quotas pagas pelos n/sócios e alguns donativos esporádicos.

Assim, apelamos á melhor colaboração de todos: ajudem-nos a divulgar a n/associação, pois apesar de existirmos desde 2006, somos pouco conhecidos do grande publico - pois o facto de estarmos muito espalhados pelo país todo e a mobilidade condicionada de muitos não nos ajudam a juntarmo-nos com a frequência desejada para divulgar a APAHE.

Para ajudar na divulgação da nossa associação e das ataxias que representamos, em especial a ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), também conhecida como a Doença de Machado-Joseph (DMJ) que a nível continental tem a maior presença desta doença progressiva precisamente no concelho da Chamusca, decidimos, este ano, participar na Feira da Ascensão (Chamusca), onde teremos um Stand toda a semana com material de divulgação das Ataxias e da nossa associação. Teremos ainda 2 eventos de grande destaque como podem verificar no cartaz em anexo e para os quais Vos convidamos.

Ficamos a aguardar a V/ visita.