Perda da subunidade AFG3L2 da protease m‐AAA causa defeitos nos transportes mitocondriais e hiperfosforilação tau

Arun Kumar Kondadi, Shuaiyu Wang, Sara Montagner, Nikolay Kladt, Anne Korwitz, Paola Martinelli, David Herholz, Michael J Baker, Astrid C Schauss, Thomas Langer, Elena I Rugarli

Resumo

A subunidade AFG3L2 da protease m‐AAA está envolvida na degradação e processamento de substratos na membrana mitocondrial interna. As mutações na AFG3L2 estão associadas com a ataxia espinocerebelosa SCA28 em humanos e prejudicam o desenvolvimento axonal e sobrevivência neuronal em ratos. A perda de AFG3L2 causa a fragmentação da rede mitocondrial. No entanto, o mecanismo patogénico de neurodegeneração na ausência de AFG3L2 é ainda incerto. Aqui, nós mostramos que a depleção de AFG3L2 leva a um defeito específico de transporte anterógrado de mitocôndrias em neurônios corticais murino. Observamos deficiências de transporte similares sobre perda de AFG3L2 em neurónios deficientes em OMA1, indicando que não são causados pela degradação mediada de OMA1 do dínamo como o GTPase OPA1 e inibição da fusão mitocondrial. O tratamento de neurónios com antioxidantes, tais como o N‐acetilcistene ou vitamina E, ou a diminuição dos níveis tau em transportes mitocondriais de axónios restaurados em neurônios AFG3L2 depletados. Consistentemente, a hiperfosforilação tau e a ativação de quinases ERK são detetadas nos neurónios dos ratos pós-natal excluídos de Afg3l2. Propomos que a sinalização de espécies reativas de oxigênio leva a modificações do citoesqueleto que afetam o transporte mitocondrial em neurónios com falta de AFG3L2.

Sinopse

A falta da subunidade AFG3L2 da protease m‐AAA prejudica o transporte anterógrado axonal da mitocôndria através de um mecanismo que envolve sinalização ROS e hiperfosforilação tau da proteína-microtúbulo associada.

→ A depleção de AFG3L2 em neurónios corticais leva a um defeito específico de transporte anterógrado axonal da mitocôndria.

→ O defeito de transporte mitocondrial é independente do processamento OPA1 dependente de OMA1.

→ O transporte anterógrado axonal de mitocôndrias nos neurónios depletados de AFG3L2 é resgatado pela redução dos níveis tau e pelo tratamento com antioxidantes.

→ A exclusão de Afg3l2 em neurónios corticais ativa quinases ERK e leva à hiperfosforilação tau.

Fonte: http://emboj.embopress.org/content/33/9/1011?rss=1

A APAHE na Feira e Festa da Ascensão, Chamusca – de 24/05/2014 a 01/06/2014

A APAHE é uma associação sem fins lucrativos, de âmbito nacional, nascida em 2006 e classificada como Instituição Particular de Solidariedade Social (IPSS) em 2007. Visa a proteção e defesa dos interesses das pessoas com ataxias, um tipo de patologia genética do foro neurológico, rara, incurável e degenerativa

Para além da divulgação deste tipo de doença, um dos nossos objetivos é também a sensibilização da mesma junto da comunidade médica e científica, bem como da população em geral.

Uma das áreas de atuação da APAHE é o apoio com vista ao aperfeiçoamento das terapêuticas e cuidados de saúde especializados, bem como a promoção de iniciativas de carácter cientifico.

Como qualquer outra associação ou IPSS, a nossa preocupação, e também objetivo, é ajudar os nossos sócios nas suas lutas diárias, explicando-lhes quais os seus direitos como cidadãos portadores de deficiência ou incapacidade na sua vertente mais humana e social.

Necessitamos de apoios para o cumprimento dos nossos objetivos, visto que a única fonte de rendimentos da associação provém das quotas pagas pelos n/sócios e alguns donativos esporádicos.

Assim, apelamos á melhor colaboração de todos: ajudem-nos a divulgar a n/associação, pois apesar de existirmos desde 2006, somos pouco conhecidos do grande publico - pois o facto de estarmos muito espalhados pelo país todo e a mobilidade condicionada de muitos não nos ajudam a juntarmo-nos com a frequência desejada para divulgar a APAHE.

Para ajudar na divulgação da nossa associação e das ataxias que representamos, em especial a ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), também conhecida como a Doença de Machado-Joseph (DMJ) que a nível continental tem a maior presença desta doença progressiva precisamente no concelho da Chamusca, decidimos, este ano, participar na Feira da Ascensão (Chamusca), onde teremos um Stand toda a semana com material de divulgação das Ataxias e da nossa associação. Teremos ainda 2 eventos de grande destaque como podem verificar no cartaz em anexo e para os quais Vos convidamos.

Ficamos a aguardar a V/ visita.

Previsão da idade de início nas ataxias espinocerebelosas tipo 1, 2, 3 e 6

Tezenas du Montcel, S.; Durr, A.; Rakowicz, M.; Nanetti, L.; Charles, P.; Sulek, A.; Mariotti, C.; Rola, R.; Schols, L.; Bauer, P.; Dufaure-Gare, I.; Jacobi, H.; Forlani, S.; Schmitz-Hubsch, T.; Filla, A.; Timmann, D.; van de Warrenburg, B. P.; Marelli, C.; Kang, J.-S.; Giunti, P.; Cook, A.; Baliko, L.; Bela, M.; Boesch, S.; Szymanski, S.; Berciano, J.; Infante, J.; Buerk K.; Masciullo, M.; Di Fabio, R.; Depondt, C.; Ratka, S.; Stevanin, G.; Klockgether, T.; Brice, A.; Golmard, J.-L.,

Plano de fundo

As Ataxias Espinocerebelosas (SCAs) mais comuns — SCA1, SCA2, SCA3 e SCA6 — são causados pela expansão da repetição (CAG)n. Enquanto o número de repetições das expansões de codificação (CAG)n está correlacionado com a idade de início, não há quaisquer modelos adequados que incluam portadores afetados e pré-clínicos, permitindo a previsão da idade de início

Métodos

Combinámos dados de duas das principais coortes europeias de portadores das mutações SCA1, SCA2, SCA3 e SCA6: 1187 indivíduos afetados do registro EUROSCA e 123 indivíduos pré-clínicos da coorte RISCA. Para cada genótipo SCA, um modelo de regressão foi montado usando uma distribuição log-normal para a idade de início, com o comprimento de repetição dos alelos como covariáveis. A partir destes modelos, calculámos a idade de início esperada, desde o nascimento e condicionalmente que essa idade é maior do que a idade atual.

Resultados

Para os genótipos SCA2 e SCA3, o alelo expandido foi um preditor significativo da idade de início (-0.105±0.005 e -0.056±0.003), enquanto que para os genótipos SCA1 e SCA6 tanto o tamanho dos alelos expandidos como dos normais foram significativos (expandido: – 0.049±0.002 e -0.090±0.009, respetivamente; normal: + 0.013±0.005 e -0.029±0.010, respetivamente). De acordo com o modelo, indicámos os valores medianos (90% região crítica) e a expectativa (SD) da idade prevista para o início de cada genótipo de SCA de acordo com o tamanho da repetição CAG e a dade atual.

Conclusões

Estas estimativas podem ser valiosas na investigação e na atividade clínica. No entanto, os resultados precisam de ser confirmados em outras divisões independentes e em futuros estudos longitudinais.

Fonte: http://otorhinolarygology.blogspot.pt/2014/05/spino-cerebellar-ataxias-scas.html

A ataxia de Machado Joseph

A ataxia de Friedreich

Velocidade da divisão celular influencia arquitetura dos genes

A 'leitura dinâmica' é uma técnica usada para ler rapidamente, que envolve a procura visual de pistas sobre o significado do texto, saltando palavras ou frases não essenciais. De modo semelhante ao que acontece nos seres humanos, os sistemas biológicos encontram-se por vezes sob pressão seletiva para "lerem" a sua informação genética rapidamente. Os genes que precisam de ser lidos mais rapidamente são geralmente pequenos, uma vez que quanto menor a mensagem codificada mais fácil será a sua leitura rápida. Agora, investigadores do Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC , Portugal ) e do Centro de Biomedicina Molecular e Estrutural (Universidade do Algarve, Faro) descobriram que para além de tamanho, a arquitetura do gene também é importante para a otimização do processo de "leitura". Este estudo foi agora publicado na revista científica de acesso aberto eLife*.

 

A equipa de investigação liderada por Rui Martinho alcançou esta descoberta ao estudar os estádios iniciais de desenvolvimento da mosca da fruta (nome científico, Drosophila melanogaster). Sabia-se que a coordenação do ciclo celular e da expressão genética é crucial para o desenvolvimento normal de um organismo. Nos estádios iniciais de desenvolvimento, as células dividem-se muito rapidamente mas, ao mesmo tempo, precisam de "ler" corretamente os seus genes para produzir as proteínas necessárias. Os genes contêm o "código" para a produção de proteínas, mas também têm sequências chamadas intrões, que não são necessárias para este processo e precisam ser removidos antes da síntese de proteínas.

 

A equipa de investigação reduziu a eficiência da maquinaria celular que remove os intrões e observou que ocorriam falhas na "leitura" apenas nos genes que eram expressos durante as primeiras fases do desenvolvimento embrionário, quando as células se dividem muito rapidamente. Estas observações levaram à ideia de que o processo de remoção de intrões pode ser demorado, podendo ser problemático em tecidos altamente proliferativos, que têm uma janela temporal estreita para expressar genes e produzir proteínas. Os investigadores confirmaram esta hipótese ao introduzirem nos embriões de mosca de fruta um gene atípico que continha vários intrões. Eles observaram que esse gene  não era processado de forma eficiente nas células que se dividiam rapidamente. A equipa concluiu que os genes expressos em células que se dividem rapidamente precisam não só de ser curtos, mas também de não ter intrões. Estes resultados explicam por que é que a maioria dos genes expressos durante as primeiras fases de embriogénese da mosca da fruta não têm intrões.

 

Rui Martinho diz: "O nosso trabalho mostra que os sistemas biológicos levaram a leitura dinâmica a um outro nível: além de eliminar palavras e frases não essenciais para tornar o texto mais curto, toda a sua organização foi alterada sendo principalmente sem parágrafos. A resposta da natureza para uma leitura rápida é simples e eficaz: genes curtos e altamente compactados com poucos ou sem intrões".

Leonardo Guilgur, investigador de pós-doutoramento no laboratório de Rui Martinho e primeiro autor deste trabalho, acrescenta: "Recentemente foi demonstrado por outro grupo de investigação que a inibição da maquinaria que remove os intrões tem uma potente atividade contra a maioria das linhas celulares de cancro (que são células em divisão). Assim, aumentar o nosso conhecimento sobre o papel da eficiente remoção de intrões durante o desenvolvimento não só contribui para a compreensão de um processo biológico fundamental, mas também oferece um novo terreno exploratório para desenvolver drogas anticancerígenas".

 

À semelhança do que acontece em Drosophila melanogaster, outros organismos como mosquitos e peixe-zebra, também têm muitos genes sem intrões a serem expressos nas primeiras fases do desenvolvimento embrionário, indicando a relevância do mecanismo agora descrito para outros sistemas biológicos.

 

Este estudo foi realizado principalmente no Instituto Gulbenkian de Ciência , onde Rui Martinho era Investigador Principal até recentemente. Rui Martinho é atualmente investigador no Centro de Biomedicina Molecular e Estrutural (Universidade do Algarve, Faro). Este trabalho de investigação foi financiado pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT).

 

*Guilgur, L., Prudêncio, P., Sobral, D., Liszekova, D., Rosa, A., and Martinho, R. (2014) requirement for highly efficient pre-mRNA splicing during Drosophila early embryonic development. eLife, 3, http://dx.doi.org/10.7554/eLife.02181      

 

 

 Legenda: Embrião da mosca da fruta; a vermelho e verde estão representados o ADN e a membrana nuclear, respetivamente. Créditos: Leonardo Guilgur (IGC). 

FONTE: http://wwwpt.igc.gulbenkian.pt/pages/article.php/A=311___collection=pressReleases___year=2014

 

A Investigação clínica na ataxia de Freidreich em 2014