SCA3 - Ataxia Espinocerebelar Tipo 3 – Doença de
Machado Joseph
O que é a Doença de Machado-Joseph?
A
Doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma doença crônica que afeta estruturas
neurológicas responsáveis principalmente pela coordenação dos movimentos e pelo
equilíbrio. Tem um início sutil, em algum momento a vida adulta, e progride de
forma gradual, afetando principalmente o caminhar, produzindo oscilações e
desvios para os lados e, com o passar do tempo, até mesmo quedas.
A DMJ é
uma doença genética. Ela é herdada de modo autossômico dominante, o que quer
dizer que todo(a) doente a herdou de um de seus genitores; e que os(as)
filhos(as) de um doente poderão também apresentar a
condição.
Como são os seus sintomas?
O
início da DMJ quase sempre se manifesta por desequilíbrio para caminhar. Isso
pode acontecer nas mais variadas idades: houve pacientes que começaram a
apresentar a condição aos 10 anos, e houve outros que a apresentaram aos 72
anos. Uma idade que se pode tomar como a média de início, entretanto, seria a
dos 32 anos de idade.
Esse desequilíbrio é chamado pelos médicos de
"ataxia", e é progressivo. Mas a ataxia não envolve somente o caminhar. Com o
passar do tempo, a ataxia pode atingir também a fala, que se torna mal
articulada. Em muitos pacientes, esse vai se tornar seu principal problema: a
dificuldade de comunicação. Embora intelectualmente normais, essas pessoas não
conseguirão se expressar bem através da fala.
A ataxia também pode, com o
tempo, atingir os movimentos finos das mãos: os doentes terão dificuldade em
escrever, em usar seus utensílios, etc.
Um outro grupo de sintomas
importantes são as manifestações oculares. Entre essas manifestações, poderá
haver dificuldade de o movimento dos dois olhos ser bem coordenado. Com isso, os
dois olhos não fixarão exatamente a mesma imagem cada um. Cada olho poderá fixar
pontos diferentes no seu campo de visão. É isso que provoca mais uma dificuldade
importante: a visão dupla. A visão dupla é mais aparente quando o paciente olha
para longe. Ela é facilmente corrigida se o paciente fechar um dos
olhos.
Outros sintomas também podem aparecer, e são às vezes mais
perceptíveis para o médico do que para o doente, pois não provocam muita
limitação. Em alguns doentes, poderá aparecer uma rigidez que torna os
movimentos mais lentos e difíceis de serem executados. Em outros doentes,
poderão aparecer uma redução da massa muscular e algum formigamento nos
pés.
A DMJ NÃO CAUSA deterioração mental: os pacientes mantêm-se lúcidos,
inteligentes e com a memória normal. Entretanto, como se trata de uma condição
muito limitante, muitos sofrerão de depressão e de isolamento social. Por isso,
podem ser comuns as dificuldades de conciliar o sono, a tristeza e alguma
irritabilidade.
Como ela é herdada?
A DMJ é
uma doença de herança autossômica dominante. Isso quer dizer que ela é uma
"doença vertical", que aparece em todas as gerações de uma família, até onde as
pessoas podem se recordar. O diagrama a seguir apresenta uma possível árvore
genealógica de uma família com essa doença. Os quadrados simbolizam homens, as
bolas simbolizam mulheres. As bolas ou quadrados escuros simbolizam os doentes e
as brancas, os sadios. Cada linha horizontal é uma geração. As linhas verticais
unem os pais e seus filhos. Imaginem então que esses desenhos simbolizam avós,
pais, filhos e netos:
Pode-se perceber que existem filhos
de doentes que não herdam a doença (como o irmão da avó, na figura), enquanto
outros a herdam. Como isso acontece?
Todos nós herdamos dois genes para
cada função corporal. Um gene nós herdamos da mãe e o outro gene, nós herdamos
do pai.
O gene que, quando alterado, provoca a doença de Machado-Joseph,
é chamado de MJD1. Como nós herdamos dois genes, todos nós temos duas cópias do
gene MJD1 - tanto as pessoas sadias, como as doentes. Entretanto, para que nós
não tenhamos a doença, as duas cópias do gene MJD1 (tanto a herdada do pai, como
a herdada da mãe) devem ser normais. Se uma estiver alterada, mais cedo ou mais
tarde ela vai provocar o início da doença. Então, vejamos agora como fica a
herança da mesma família mostrada acima, agora com a anotação dos genes de cada
pessoa. O gene MJD1 normal, nós vamos chamar de "N"; o gene alterado, nós vamos
chamar de "A". Você pode notar que todo mundo, nessa família, vai ter dois genes
anotados embaixo de si.
Agora podemos compreender porque
um filho de uma pessoa afetada pode não herdar a doença. Observe o irmão da avó:
ele não é doente, porque seus dois genes são N. Ele herdou um gene normal de sua
mãe sadia (a bisavó da família) e, por sorte, herdou também um gene normal de
seu pai doente (o bisavô da família).
Isso acontece porque as pessoas
doentes têm dois genes: um gene será alterado (A) e outro gene será quase sempre
normal (N). As pessoas doentes transmitem apenas um desses dois genes para cada
um de seus(suas) filhos(as). Qualquer um dos dois genes pode ser transmitido.
Isso quer dizer que um(a) filho(a) poderá tanto receber o gene N - e nunca
apresentar a doença, nem a transmitir para os seus futuros filhos - como poderá
receber o gene A, com as mesmas chances. É por isso que os médicos dizem que o
risco de um(a) filho(a) herdar a doença de seu pai ou sua mãe doente é de
50%.
Esse tipo de herança é chamado de herança autossômica dominante. Ela
é característica da DMJ, bem como de uma série de outras ataxias semelhantes,
porém causadas por outros genes. Como o início da doença acontece, em geral,
depois da idade reprodutiva, a maioria das pessoas portadoras da DMJ acaba tendo
filhos antes de saber que terá a doença.
Como se diagnostica a
DMJ?
Foi somente em 1994 que se descobriu qual era exatamente
o gene responsável pela doença. Esse gene - o MJD1 do qual já falamos - está
localizado dentro do cromossomo 14. A sua função ainda permanece desconhecida.
Apesar de não sabermos exatamente para quê esse gene serve, sabemos que ele
apresenta uma seqüência repetitiva de moléculas que varia de tamanho. Essas
moléculas que se repetem são representadas pelas letras CAG. Uma seqüência CAG,
no código genético, codifica o aminoácido glutamina. Os genes normais (N) contêm
entre 12 e 37 repetições da seqüência CAG. Os genes alterados (A) contêm mais de
56 repetições CAG.
Essa descoberta tornou possível a realização de um
exame molecular, a partir de uma coleta de sangue do paciente. Esse exame "mede"
o tamanho das seqüências CAG dos dois genes de cada pessoa. Se uma das
seqüências for maior de 56 repetições, então o exame laboratorial identifica a
presença de uma mutação. Nós já sabemos que basta um gene alterado - uma mutação
- para causar a doença.
A técnica básica desse exame é denominada de PCR
(do inglês "polymerase chain reaction"), seguida do acréscimo de uma sonda de
DNA que marca as CAGs. O material genético depois passa por uma eletroforese, o
que separa os pedaços de DNA de acordo com seu tamanho. Isso possibilita
identificar pedaços pequenos (com poucas CAGs - os que se encontram nos genes
normais) e pedaços grandes (com muitas CAGs - os que se encontram nos genes
mutantes ou alterados).
O que causa a
DMJ?
Se você leu a seção acima, pode compreender o que
sabemos sobre a causa da DMJ. Se toda a pessoa doente tem um gene com uma
seqüência CAG grande, maior do que 56 repetições, então é isso que causa a
doença.
Mas não sabemos ainda exatamente porque isso causa a
doença.
O que sabemos é que a seqüência CAG do gene produz, por sua vez,
uma proteína na qual haverá repetidos aminoácidos glutamina. Se os genes de uma
pessoa contêm, por exemplo, cada um, 15 e 70 repetições CAG, isso quer dizer que
uma parte das proteínas por eles produzida terá 15 glutaminas, e outra parte
terá 70 glutaminas. Sabemos que, quando uma proteína contém mais de 40
glutaminas, essa proteína não é mais digerida dentro da célula, e passa a se
acumular dentro das estruturas celulares. Essa é provavelmente a causa da
doença. Nossos neurônios não foram feitos para acumular essas "poliglutaminas".
É possível que o seu acúmulo provoque a disfunção dos neurônios e, mesmo, sua
morte.
As poliglutaminas expandidas que se depositam no
neurônio
O que sabemos da origem histórica da
DMJ?
A DMJ foi primeiro descrita em 1972 por dois grupos de
investigadores norte-americanos. A primeira família descrita descendia de
William Machado, um habitante da ilha de São Miguel, no arquipélago dos Açores.
A segunda família também descendia de açorianos provenientes dessa mesma ilha.
Essas duas famílias norte-americanas moravam, na ocasião, na costa leste dos
Estados Unidos. Em 1976, uma terceira família foi identificada, dessa vez na
costa oeste daquele país. Essa família também era de origem açoriana (porém da
ilha de Flores) e se chamava "Joseph". A partir desse ano, a comunidade de
investigadores clínicos concluiu que as três famílias deveriam ter a mesma
doença, que passou a ser chamada com o nome das primeiras famílias reconhecidas:
"Machado-Joseph".
Como se reconheceu que em todas havia uma
ancestralidade açoriana, um grupo de investigadores partiu para aquelas ilhas.
Reconheceu-se, então, que entre os açorianos essa doença era muito mais
freqüente do que se esperava.
Hoje em dia, sabemos há doentes com DMJ nas
mais variadas populações: entre portugueses, franceses, alemães, norte
americanos, negros norte e sul-americanos, entre japoneses, chineses, indianos e
até mesmo entre aborígenes australianos. Existem evidências de que muitos desses
doentes tenham herdado essa condição de longínquos antepassados portugueses.
Você deve se lembrar de como os portugueses eram importantes e dominavam o
comércio marítimo há 400-500 anos atrás. Supõe-se que foi justamente através das
navegações daquela época, que a DMJ se difundiu.
No Rio Grande do Sul, a
história foi mais ou menos semelhante. Nosso Estado praticamente não tinha
população até a vinda dos açorianos, a partir de 1750. Com essa imigração, nossa
população surgiu e se estabeleceu. É bem possível que alguns dos imigrantes
daquela época fossem portadores do gene alterado, e que o tenham transmitido aos
seus descendentes até as gerações atuais. Sabemos, por exames moleculares, que
os doentes gaúchos herdaram o gene que se originou da ilha de Flores, no
arquipélago açoriano.
O que se pode fazer para melhorar seus
sintomas?
Embora não exista um tratamento que interrompa o
curso da doença, ou que previna a doença entre as pessoas ainda sem sintomas,
muitos cuidados podem ser tomados para melhorar a qualidade de vida dos
doentes.
Os principais cuidados são a fisioterapia motora e a
fonoaudiologia. Ambas auxiliam na preservação das funções motoras. Ensinam aos
pacientes como lidar com situações tais como o engasgo e a marcha
desequilibrada.
Eventualmente, pode ser necessário o uso de um
medicamento para diminuir algum sintoma. Esse parece ser o caso quando o
paciente apresenta muita rigidez. Alguns remédios diminuem a rigidez, mas seu
uso deve ser bem ponderado, pois efeitos colaterais podem aparecer. O
especialista habilitado na sua prescrição é o neurologista.
Em outros
casos, mais comuns, o uso de uma medicação anti-depressiva está indicado e pode
trazer grande alívio dos sintomas. Já comentamos que a DMJ traz muita
incapacitação funcional: o doente deixa paulatinamente de caminhar, de se
comunicar e de realizar suas tarefas. Isso traz um enorme sentimento de perda e
de tristeza. Esse sentimento - essa depressão - pode, por sua vez, vir a piorar
os sintomas motores, produzindo ainda mais limitação. Por isso, é possível que,
em muitos casos, o uso judicioso de um anti-depressivo melhore a qualidade de
vida do doente e mesmo de sua família.
O que se pode fazer
para ajudar as pessoas que estão em risco de herdarem a
DMJ?
As pessoas de uma família que tem o diagnóstico de DMJ,
podem querer fazer o teste para saber se herdaram a doença antes mesmo de
manifestarem os sintomas. Este teste, realizado em pessoas assintomáticas é
chamado de "Teste Preditivo para a DMJ".
Este teste é freqüentemente
solicitado pelos interessados, para auxiliar suas decisões relacionadas aos seus
planos futuros no que diz respeito à família, ao trabalho, etc. Outras pessoas
fazem o teste apenas por "necessitar saber".
Os laboratórios costumam
realizar esse teste nos indivíduos que tenham 50% de risco de virem a apresentar
a condição. É o caso do segundo filho (da última linha) apresentado na Figura 2.
Ele é sadio e jovem, e não se sabe ainda se herdou ou não a mutação de sua
mãe.
O Teste Preditivo para DMJ compreende uma pré-avaliação onde serão
revisados os motivos que levam à decisão de realizá-lo, e o possível impacto de
um resultado positivo ou negativo. Este teste é confidencial e sigiloso. O seu
resultado somente é dado para o indivíduo que o realizou. Não fica no arquivo
hospitalar dessa pessoa.
Como não se conhece ainda uma cura ou um
tratamento preventivo para a DMJ, é importante que se compreenda que esse teste
preditivo não trará conseqüências "médicas" - quer dizer, medicações ou outros
tratamentos.
Uma vez que a motivação para se realizar esse teste é de
foro íntimo e individual, e que ao mesmo tempo não há um tratamento disponível,
esse teste preditivo não deve ser realizado em crianças e
adolescentes.
Reprodução integral do texto de Doença de
Machado-Joseph - Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Via Postagem no
Blog Ataxia Net
