As doenças causadas pela repetição de trinucleotídeos são um conjunto de
doenças genéticas causadas por uma repetição de trinucleotídeos em certos genes
superiores a um limiar normal e estável, que difere por gene. A mutação é que
um subconjunto de repetições microssatélite instáveis, que ocorrem ao longo de
todas as sequências genómicas. Se a repetição está presente num gene saudável,
uma mutação dinâmica pode aumentar a contagem da repetição e resultar num gene
defeituoso.
As doenças causadas pela repetição de trinucleotídeos são classificadas
como um tipo de herança não-mendeliana.
Desde o início dos anos 90, uma nova classe de doença molecular tem sido
caracterizada com base na presença de expansões instáveis e anormais de
trigêmeos de ADN (trinucleotídeos). A primeira doença de triplas a ser
identificada foi a síndrome do X frágil, que desde então tem sido mapeada como
sendo o braço longo do cromossoma X. Neste ponto, há de 230 até 4000 repetições
CGG no gene que causa a síndrome do X frágil nestes pacientes, em comparação
com 60 a 230 repetições em portadores e 5 a 54 repetições em pessoas normais. A
instabilidade cromossômica resultante dessa expansão trinucleotídea,
apresenta-se clinicamente como retardo mental, características faciais
distintivas e macroorquidismo nos machos. A segunda doença relacionada com
trigémeos de ADN, síndrome de X-E frágil, também foi identificada no cromossoma
X, mas foi encontrada por ser o resultado de uma repetição GCC expandida.
Identificar o trinucleotídeo repete-se como a base da doença, o que trouxe
clareza para a nossa compreensão de um conjunto complexo de doenças
neurológicas hereditárias.
À medida que mais doenças causadas pela expansão de repetições são
descobertas, várias categorias foram criadas para agrupá-las com base em
características similares. A categoria 1 inclui a doença de Huntington (HD) e
as ataxias espinocerebelares, que são causadas por uma expansão da repetição
CAG numa porção de genes específicos codificados para uma proteína. As expansões
da categoria 2 tendem a ser mais fenotipicamente diversas com expansões
heterogêneas que são geralmente pequenas em magnitude, mas que também
encontraram nos exões de genes. A categoria 3 inclui a síndrome do X frágil,
distrofia miotónica, duas das ataxias espinocerebelares (a epilepsia juvenil
epilepsia mioclónica e a ataxia de Friedreich). Estas doenças são normalmente caracterizadas
por muito maiores expansões de repetições do que os dois primeiros grupos, e as
repetições estão localizadas fora das regiões codificantes de proteínas dos
genes.
Atualmente, dez distúrbios neurológicos são conhecidos por serem causados
por um aumento no número de repetições CAG que codificam uma série expandida de
resíduos de glutamina em proteínas que, noutros casos, não relacionadas.
Durante a síntese de proteínas, as repetições expandidas CAG são convertidas numa
série de resíduos de glutamina ininterruptos, formando o que é conhecido como
um trato poliglutaminico. Essas doenças são caracterizadas como de
hereditariedade autossómica dominante (com exceção da atrofia muscular espinhobulbar,
que mostra hereditariedade ligada ao X), aparecimento na meia-idade, um curso
progressivo, e uma correlação do número de repetições CAG com a gravidade da
doença e a idade do aparecimento. Os estudos familiares também sugeriram que
estas doenças estão associadas com antecipação, a tendência para
progressivamente aparecerem mais cedo ou com uma expressão mais grave em
gerações sucessivas. Embora os genes causadores estejam amplamente expressos em
todas as doenças poliglutaminicas conhecidas, cada doença exibe um padrão
extremamente seletivo de neurodegeneração.
Sintomas
Um sintoma comum de doenças Polyq é caracterizado por uma degeneração
progressiva de células nervosas, afetando geralmente as pessoas mais tarde na
vida. Embora essas doenças compartilham o mesmo codão repetido (CAG) e alguns
sintomas, as repetições para as diferentes doenças poliglutaminicas ocorrem em
diferentes cromossomas.
As doenças de repetição de trinucleotídeos geralmente mostram antecipação
genética, onde a sua gravidade aumenta em cada geração sucessiva que as herda.
As doenças de repetição de trinucleotídeos são o resultado da extensa
duplicação de um único códão. Na verdade, a causa é a expansão de
trinucleotídeos até um número de repetições acima de um certo nível de limiar.
Porquê três
nucleotídeos?
Uma questão interessante é porque três nucleotídeos são expandidos, em vez
de dois ou quatro ou outro número qualquer. As repetições dinucleótidos são uma
característica comum do genoma em geral, como são repetições maiores (por
exemplo, VNTRs – número variável de repetições tandem). Uma possibilidade é que
as repetições que não sejam múltiplas de três, não seriam viáveis. A repetição
de expansões trinucleotídeas tendem a estar perto de regiões codificadoras do
genoma e, portanto, repetições que não são múltiplas de três poderiam causar
mutações que seriam mortais.
As doenças não-Polyq não compartilham quaisquer sintomas específicos e não
são como as doenças Polyq.
A repetição da expansão
trinucleotídea
A repetição da expansão trinucleotídea, também conhecida como a repetição
da expansão triplet, é a mutação do ADN responsável por causar qualquer tipo de
distúrbio categorizado como uma doença de repetição de trinucleotídeos. Robert
I. Richards e Grant R. Sutherland chamaram a esses fenômenos, no âmbito da
genética dinâmica, mutações dinâmicas.
A expansão dos triplets é causada pelo deslizamento durante a replicação do
ADN. Devido à natureza repetitiva da sequência de ADN nestas regiões, estruturas
de 'loop de fora' podem se formar durante a replicação do ADN, mantendo a
paridade base complementar enquanto o cordão entre o pai e a filha é sintetizado.
Se a estrutura do ‘loop de fora’ é formada a partir da sequência no cordão
filha, isso resultará num aumento do número de repetições. No entanto, se a estrutura
do ‘loop de fora’ é formada no cordão do pai, ocorre uma diminuição do número
de repetições. Parece que a expansão destas repetições é mais comum do que a
redução. Geralmente, quanto maior a expansão, maior a probabilidade de causarem
doenças ou aumentar a severidade da doença. Esta propriedade resulta na
característica da antecipação vista em repetições da expansão trinucleotídea. A
antecipação descreve a tendência para diminuir a idade do aparecimento e aumentar
a severidade dos sintomas, através de sucessivas gerações de uma família
afetada devido à expansão destas repetições.
Em 2007, uma equipa de cientistas liderada por Ehud Shapiro, no Instituto
de Ciência Weizmann, em Rehovot, Israel, propôs um novo modelo de doença para
explicar a progressão da doença de Huntington e doenças causadas pela repetição
de trinucleotídeos similares. As simulações do computador da equipa preveem com
precisão a idade do aparecimento da doença e a forma como irá progredir num
indivíduo, com base no número de repetições duma mutação genética.
