Aurélien Bayot, Sacha Reichman, Sophie Lebon, Zsolt
Csaba, Laetitia Aubry, Ghislaine Sterkers, Isabelle Husson, Malgorzata Rak e
Pierre Rustin
RESUMO
A ataxia de Friedreich (FRDA) é uma doença neurodegenerativa progressiva
caracterizada por ataxia, associando diversas doenças cardíacas, diabetes
mellitus e/ou intolerância à glicose. Resulta da expansão intrónica de
repetições do triplo GAA no locus FXN. As expansões homozigotos causam o
silenciamento do gene FXN e a subsequente expressão diminuída da frataxina
mitocondrial codificada. Análises detalhadas em fibroblastos e tecidos
neuronais de pacientes FRDA revelaram anomalias profundas do citoesqueleto. Até
agora, no entanto, o mecanismo molecular subjacente a esses defeitos do
citoesqueleto permanece desconhecido. Mostramos aqui que o silenciamento do
gene se espalha na CEI sobre o gene PIP5K1B em células de pacientes FRDA
(linfócitos e fibroblastos primários de circulação), correlacionando-se com
tamanho da repetição GAA expandida. O PIP5K1B codifica fosfatidilinositol 4 –
fosfato 5 quinase β tipo I (pip5k1β), uma enzima funcionalmente ligada à
dinâmica do citoesqueleto de actina que fosforila fosfatidilinositol 4-fosfato
(PI(4)P) para gerar o fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PI(4,5)P2). Nesse
sentido, a perda da função de pip5k1β em células FRDA foi acompanhada pela
diminuição dos níveis PI (4,5) P2 e demonstrou ser instrumental para a
desestabilização da rede actina e atrasou a disseminação celular. O derrube de PIP5K1B
em fibroblastos de controlo usando shRNA, reproduziu a remodelação do
citoesqueleto de actina anormal, enquanto a sobre-expressão da PIP5K1B, mas não
FXN, suprimiu este fenótipo em células FRDA. Enquanto proporciona novas visões
sobre as consequências da expansão do gene FXN, estas descobertas levantam a
questão se o silenciamento do PIP5K1B pode contribuir para uma manifestação
variável desta doença complexa.
