Investigadores da Escola de
Medicina da Universidade de Stanford (EUA) identificaram várias pequenas
moléculas que simulam uma proteína chave, mas incómoda, no cérebro, uma
descoberta que pode abrir as portas a novas terapias para uma variedade de
desordens cerebrais. A proteína, designada pelo acrónimo BDNF, é conhecida pelo
seu envolvimento em importantes funções cerebrais, que inclui a memória e a
aprendizagem.
“Estas pequenas moléculas
podem ser base de medicamentos que podem providenciar novas formas de
tratamento para um grande número de doenças do foro neuropsiquiátrico, tais
como Alzheimer, Huntington e depressão”, disse o Dr. Frank Longo, professor e
responsável pela neurologia e ciências neurológicas, e autor principal de um
estudo a ser publicado online no Jornal de Investigação Clínica.
BDNF pertence a uma família
de proteínas denominadas factores de crescimento nervoso, que são críticos
durante o desenvolvimento do sistema nervoso. Quando um factor de crescimento
se liga ao seu receptor na superfície dum neurónio, ou célula nervosa, pode
accionar uma série de sinais dentro da célula que direcciona a célula a
sobreviver, cultivar uma projecção extensível a células próximas ou distantes,
ou formar uma ligação especializada com outra célula que permita que essas duas
células comuniquem. E nalgumas poucas áreas do cérebro onde novas células
nervosas possam ser formadas, BDNF promove este processo. Mas a sua actividade
é diminuída em certas doenças neurodegenerativas, tais como a doença de
Huntington. Mesmo em indivíduos saudáveis, o seu nível declina gradualmente com
a idade.
Usar a própria BDNF como
droga terapêutica vai no entanto ser difícil, diz Longo, pois os medicamentos
proteicos não só são caros, como não podem ser tomados por via oral (os nossos
tractos digestivos não fazem qualquer distinção entre as proteínas em forma de
comprimidos e as proteínas contidas num bife) e assim têm que ser injectadas.
Mas mesmo assim, a BDNF desaparece muito rapidamente no corpo. “Só dura cerca
de um minuto no sangue,” diz Longo. Finalmente, a barreira sanguínea do
cérebro, que evoluiu para proteger o cérebro de substâncias estranhas
indesejáveis, iria efectivamente barrar a entrada às BDNF sanguíneas. “Assim,
no que diz respeito às doenças neurológicas, não iriam alcançar o seu
objectivo.”
“BDNF é uma molécula
dominante e muito importante no sistema nervoso central,” diz o neurologista
Dale Bredesen, professor e presidente fundador do Instituto Buck de
Investigação para o Envelhecimento, em Novato, Califórnia (EUA), que não esteve
envolvido no estudo mas que está familiarizado com a pesquisa. “Este é um
estudo importante. Representa um primeiro passo para a possibilidade de
desenvolver moléculas para estudos em humanos que vão ser valiosos para um
número de doenças, incluindo doenças neurodegenerativas e lesões cerebrais.”
Possivelmente tão importante
para outros investigadores como o potencial terapêutico destas moléculas, é o
método segundo o qual foram descobertas. O trabalho foi efectuado em
colaboração com o Dr. Steven Massa, neurologista na Universidade da Califórnia
– San Francisco e no Centro Médico de Veteranos em San Francisco, que foi o
arquitecto da busca informática que levou à selecção das moléculas
potencialmente activas para serem testadas no laboratório de Longo. Massa
partilha a primeira autoria do estudo com o Dr. Tao Yang, cientista principal
no laboratório de Longo em Stanford e, antes disso, na Universidade da Carolina
do Norte (EUA). Yang levou a cabo muitos dos bio-ensaios chave para demonstrar
que esses compostos eram, de facto, activos em sistemas vivos.
Primeiramente, perto de 1
milhão de substâncias de estrutura química conhecida foram analisados “in
silico”, i.e., através duma busca informática de características indicadoras da
semelhança estrutural em relação a uma porção correspondente a, talvez, 5% do
comprimento da proteína BDNF. Esta parte particular da molécula é, acredita-se,
critica para a capacidade da BDNF em ligar-se ao seu receptor, denominada TrkB,
que se situa na superfície das células cerebrais.
Massa, cujo laboratório foi
responsável pela operação de análise informática, disse que a busca apenas
levou algumas horas – apesar da programação do enorme conjunto de dispositivos
virtuais (que, tal como os livros numa biblioteca, podem ser consultados várias
vezes por várias pessoas) ter levado alguns meses.
Dos milhões de moléculas
testadas, cerca de 2.000 deram sinais de terem, possivelmente, actividade de
ligação-TrkB tipo-BDNF. Para reduzir esta lista, os investigadores utilizaram
métodos práticos para discernir qual o tipo de moléculas fazia um medicamento
possivelmente não-tóxico, mais facilmente absorvido e por aí adiante. “Ficámos
com 14 que pareciam bastante boas,” disse Longo.
Mas esses compostos, nesta
altura, eram meramente virtuais, consistindo em uns e zeros em circuitos
electrónicos, ao contrário de pós em provetas. Era necessário aos
investigadores porem as mãos em exemplares reais, de fontes comerciais.
“Pusemos em curso o serviço comercial de agentes de pequenas moléculas, que vão
e encontram-nas. Estas são, muitas vezes, moléculas que não têm finalidade
conhecida. Podem ter sido uma reacção secundária dum projecto anterior e o
químico apenas as guardou numa prateleira e não haver utilidade conhecida para
as mesmas,” diz Longo.
Longo e os seus colegas
tiveram a possibilidade de obter sete moléculas de fontes comerciais. Yang
efectuou então pormenorizados ensaios biológicos, a fim de determinar se os
compostos viviam até à sua facturação in-silico. Por exemplo, eles mantinham
uma cultura de neurónios num prato para não morrer, como a BDNF?
“Nós usámos neurónios que
vieram duma parte do cérebro dum rato que são bastantes sensíveis a processos
neurodegenerativos,” disse Longo. “A cultura apenas em tecidos é desafiante
para eles. Quando estão no cérebro, têm acesso à BDNF. Quando os retiramos do
cérebro e cultivamo-los num recipiente para cultura, se não lhe fornecermos
BDNF, eles morrem.”
Das sete moléculas testadas,
cinco tiveram a capacidade tipo-BDNF de impedir a morte de neurónios cultivados
num prato. Os quatro mais activos são discutidos no novo artigo.
Significativamente, estas
moléculas ligam-se apenas a TrkB. Em contraste, a BDNF liga-se a pelo menos
outro receptor na superfície da célula nervosa, denominado p75. “Pensa-se que,
quando a BDNF interage com a p75, pode promover a dor ou outras funções
perniciosas,” disse Longo. “Assim, uma segunda vantagem das nossas pequenas
moléculas, tem a ver com o facto de estarmos, selectivamente, a fazer mira à
TrkB, o que nos dá a oportunidade de evitar os efeitos negativos que a proteína
natural possa causar.”
“É muito difícil desenvolver
pequenas moléculas que simulem proteínas muito maiores, muitas vezes porque as
proteínas e os seus receptores interagem ao longo de áreas de superfície muito
grandes,” disse Bredesen, o neurologista do Instituto Buck. “Para sermos
capazes de fazer isso com sucesso, o que foi feito, representa um passo
importante.”
As patentes para estes
quatro compostos estão na posse da Universidade da Carolina do Norte e UCSF,
onde Longo trabalhou antes de ir para Stanford. Enquanto esteve na UNC
(Universidade da Carolina do Norte), Longo fundou a PharmatrophiX, uma empresa
focada no desenvolvimento comercial de pequenas moléculas semelhantes, e
incluindo, às identificadas neste estudo.
O financiamento para este
estudo foi providenciado pelo Instituto para o Estudo do Envelhecimento, a
Associação Alzheimer e os departamentos norte-americanos da Defesa e dos
Assuntos dos Veteranos. Outros co-autores de Standard foram o assistente de
investigação Dina Mesma e o instrutor de neurologia Dr. Gatafunhar Rajadas.
Fonte: Ruce Goleiam
Centro Médico da
Universidade de Standard
