Claude St-Jean

Thursday, June 15, 2006 8:47 AM

I have to give you the sad news that Claude St-Jean passed away yesterday at the age of 54. This courageous man played a pivotal role in stimulating research onFriedreich ataxia after he discovered to be affected in 1967. Thanks to his effort, since the 1970's many fine researchers from all over the world became interested in this disease, starting the process that eventually led to the current spectacular progress in our understanding of its pathogenesis and the perspective for treatments. When I was in Montreal, I directly witnessed Claude St-Jean' s constant activity in supporting FA research and awareness, despite the advanced stage of his disease. His memory will be a constant stimulus for us to continue and eventually win the battle against Friedreich ataxia.

Pr. Massimo Pandolfo
Uma tradução livre.

Tenho que dar uma triste notícia que Claude St-Jean faleceu ontem com 54 anos de idade. Este corajoso homem jogava um papel pivot estimulando a pesquisa na ataxia de friedreich depois de ter descoberto ser afectado, em 1967. Graças ao seu esforço, desde 1970 muitos pesquisadores em todo o mundo ficaram interessados nesta doença, começando um processo que eventualmente leva ao espectacular corrente progresso no nosso entendimento desta patologia e da perspectiva de tratamentos. Quando eu estive em Montreal, directamente testemunhei a constante actividade do Claude St-Jean no suporte das pesquisas da FA e conhecimento, apesar do avançado estado da doença. A sua memória será um estímulo constante para nós continuarmos e eventualmente ganharmos a batalha contra a ataxia de friedreich.

Pr Massimo Pandolfo.

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É de facto uma notícia muito triste. Conheci muito bem o Claude St-Jean. Ou melhor, não muito bem (quando se conhece muito bem uma pessoa?), mas há muito tempo, e encontrei-o e conversei com ele muitas vezes. Não sei dizer de cor (embora se procurasse acabasse por conseguir dizer) quando o conheci pela primeira vez, mas foi seguramente há mais de 20 anos, talvez mesmo há mais de 25, sempre e já numa cadeira de rodas. Estava militantemente em todas as reuniões científicas sobre ataxias. Aquilo que para todos nós é hoje mais que habitual, não o era nessa altura! Encontrar assim alguém, numa cadeira de rodas, com todas as limitações de deslocação que isso implica, e com manifestas dificuldades de comunicação verbal, mas insistindo sempre em estar presente e metendo sempre conversa com todos, era e é notável! Por isso, mas também pelo seu esforço na organização da sociedade canadiana de doentes de FA, o seu exemplo, o seu interesse e a sua enorme energia tocava sempre todos. Ele tinha aquela capacidade de fazer com "a doença dele", acabasse por interessar e mobilizar todos.Confesso que, muitos anos mais tarde, ao conhecer a Ana ou o Joca, Por exemplo, foi sempre dele que me lembrava. Espero que a força dele seja a vossa força e que todos juntos com as nossas pequeninas forças consigamos um dia melhorar significativamente as perspectivas para "esta" e "as outras" ataxias hereditárias. O Claude começava sempre a conversa por me perguntar se já havia novidades da investigação que permitissem melhorar as perspectivas de tratamento da ataxia de Fridreich. A mim! Que ele sabia muito bem que me interessava (nessa altura) exclusivamente ou sobretudo pela doença de Machado-Joseph.Suspeito que devia começar assim todas as conversas com todas as pessoas da área médica ou científica! Para ele devia ser o mesmo que exclamar "olá, já há tanto tempo que não te via" ou "como estás, desde a última vez que nos encontrámos"!Adeus, Claude, até à próxima!

Jorge Sequeiros

Rastreio de Ataxias e Paraplegias Espásticas Hereditárias em Portugal

Projecto POCTI/32643/ESP/2000 da Fundação para a Ciência e Tecnologia do Ministério da Ciência e Tecnologia

Coordenadora: Prof. Paula Coutinho
Serviço de Neurologia
Hospital S. Sebastião
4520-211 Santa Maria da Feira

INDÍCE

1. INTRODUÇÃO AO PROJECTO

2. O QUE É UMA ATAXIA

3. TIPOS DE DOENÇAS HEREDITÁRIAS

3.1 Transmissão dominante

3.2 Transmissão recessiva

3.3 Transmissão ligada ao sexo

4. ATAXIAS HEREDITÁRIAS
4.1 Ataxia de Friedreich

4. 2 Paraplegia Espástica Familiar

4.3 Doença de Machado-Joseph

5. RASTREIO5.1 Objectivos
5.2 Metodologia
5.3 Resultados obtidos noutros distritos

6. COLABORAÇÃO NECESSÁRIA
6.1 O que se pretende dos Médicos de Família

6.2 Que doentes procuramos

7. EQUIPA RESPONSÁVEL PELO RASTREIO

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1. INTRODUÇÃO AO PROJECTOA última década do século passado foi declarada pela Comunidade Europeia a década do cérebro, contemplando uma investigação em larga escala, no sentido de obter o mais amplo conhecimento possível sobre as Neurociências. Em linhas gerais, o seu plano enunciava as questões mais prementes a investigar na área das doenças neurológicas e estabelecia como prioridades, no capítulo das doenças hereditárias, a descoberta e análise dos genes responsáveis por estas afecções e a identificação e tratamento dos indivíduos afectados.
Neste âmbito se inseriu o rastreio de ataxias e paraparésias espásticas hereditárias, que tem como objectivos principais localizar, diagnosticar e estudar do ponto de vista clínico e genético este grupo de doentes, de modo a contribuir para um avanço do seu conhecimento que possa levar, no futuro, a novas perspectivas de prevenção e tratamento.Apesar de relativamente raras, as ataxias e paraparésias espásticas hereditárias constituem cerca de 10% das afecções genéticas do sistema nervoso. São também doenças que acarretam, por vezes precocemente, grande incapacidade motora, com o consequente peso familiar e social. Dado o desenvolvimento da genética nos últimos anos, existe já, para muitas delas, a possibilidade de diagnóstico pré-sintomático para aconselhamento orientado e até de diagnóstico pré-natal. Para aquelas em que o gene responsável não é ainda conhecido, o caminho começa na identificação precisa das famílias afectadas e na colheita de sangue para estudos de genética molecular.
Nos últimos vinte e cinco anos, uma equipa de médicos do Hospital de Santo António e do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto tem vindo a estudar a doença de Machado-Joseph, uma das principais ataxias hereditárias, tanto nos Açores como no continente. O projecto actual, apoiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT) do Ministério da Ciência e Tecnologia, vem na continuação desse estudo, agora enriquecido pela colaboração de investigadores das áreas da biomatemática e da saúde pública. O rastreio, feito distrito a distrito, incluiu uma primeira fase de divulgação - a nível da população, dos clínicos gerais e dos neurologistas, seguida da recolha de referências de famílias eventualmente atingidas e, finalmente, da observação neurológica dos seus membros. Baseia-se essencialmente na qualidade da informação recolhida através do clínico geral, que, pelo seu contacto privilegiado com a população, tem nele um papel fundamental.

2. O QUE É UMA ATAXIAAtaxia significa simplesmente incoordenação dos movimentos. Um bom exemplo do atáxico é a pessoa em estado de embriaguez: a fala é mal articulada, explosiva, intercortada (disartria), o andar de base alargada, em equilíbrio instável, os movimentos finos das mãos são desajeitados, por vezes com tremor. Quando muito marcada, a ataxia pode afectar o equilíbrio do tronco, com oscilações e desequilíbrio na posição sentada.
A analogia não é apenas clínica: o etilismo agudo corresponde a uma intoxicação cerebelosa, e o cerebelo é o orgão do sistema nervoso central responsável pelo equilíbrio e pela coordenação dos movimentos. A sua alteração, ou das suas ligações a outras estruturas, leva à ataxia cerebelosa.
Um síndrome cerebeloso é assim definido pelos seguintes sinais:
Disartria
Incoordenação das mãos, por vezes com tremor intencional
Ataxia da marcha
O diagnóstico de ataxia é fácil, basta muitas vezes ver o doente andar, sobretudo em caminhos irregulares, ou ouvi-lo falar, ou ver o que escreveu. O doente atáxico é frequentemente rotulado de bêbado, o que o ofende, tanto mais que o álcool agrava os seus déficits e que aprendeu por isso mesmo a não beber.

Outros síndromes neurológicos podem dar perturbações do equilíbrio, confundindo-se com as ataxias, em especial os síndromes vestibulares: caracterizam-se no entanto por vertigens (sensação de rotação do doente ou das coisas à sua volta) e o desequilíbrio é sempre para mesmo lado.

Algumas doenças neurológicas ocasionam ataxia, particularmente a esclerose múltipla, intoxicações crónicas e infecções víricas. Muitas das ataxias são, no entanto, hereditárias.

3. TIPOS DE DOENÇAS HEREDITÁRIASTodas as nossas características básicas dependem de genes e cromossomas. Os genes são formados por ADN, cuja sequência serve de código para o fabrico de proteínas estruturais ou de enzimas. Os genes estão dispostos em posição fixa ao longo dos cromossomas, 23 pares (um herdado de cada progenitor) para um indivíduo normal. Cada par de cromossomas tem portanto dois genes na mesma posição e com as mesmas funções, um herdado do pai, outro da mãe; um deles, ao acaso, passará a cada uma das células germinativas, e portanto aos filhos. Calcula-se que existam no homem 75.000 genes, de que se conhece actualmente apenas cerca de um terço (Verificar!).As doenças hereditárias são provocadas por mutações genéticas: num dado momento um indivíduo sofre uma pequena modificação na constituição de um gene, o que ocasiona uma informação errada na função desse gene. Como todo o material genético, esse erro passa a ser transmitido à sua descendência.3.1 Transmissão dominanteNas doenças de transmissão dominante, basta a presença de um gene mutante para que a afecção se possa manifestar: ela aparece assim em várias gerações: avós, pais, filhos e ramos colaterais da família, e a sua existência é em regra bem conhecida pelos seus membros, a não ser que um ramo se tenha isolado, indo viver para longe do tronco principal. A probabilidade de um filho de um doente receber o gene é de 50%.
Dado que as manifestações deste tipo de afecção dependem de um único gene mutante (sendo o outro gene do par normal), elas ocorrem em regra na idade adulta e têm uma progressão relativamente lenta.
3.2 Transmissão recessivaNas doenças de transmissão recessiva é necessária a presença de dois genes mutantes (um do pai, outro da mãe) para que a doença se manifeste clinicamente. Ambos os pais são portanto portadores da mutação mas sem doença evidente (podem ter por vezes pequenas alterações ao exame clínico ou laboratorial). Por isso os casos recessivos surgem por vezes como uma surpresa para as famílias, cujos membros não se sabiam portadores de um gene mutante (todos nós somos portadores de mutações que desconhecemos). É evidente que a consanguinidade aumenta o risco de aparecimento de afecções recessivas.
A presença de dois genes anormais (ou a ausência dos normais) justifica também que muitas destas doenças sejam mais graves, aparecendo mais cedo, na infância ou na adolescência, e tendo evoluções mais rápidas, impedindo regra geral a procriação. Estas circunstâncias explicam que os casos afectados se acumulem numa mesma frateria (conjunto de irmãos) ou pareçam únicos numa família normal. A probabilidade de um filho de um casal portador ser doente (receber dois genes anormais, um de cada progenitor) é de 25%, a de ser portador (ter um só gene mutante) de 50%.

3.3 Transmissão ligada ao sexoAlgumas doenças têm uma transmissão recessiva ligada ao sexo. Quando o gene anormal se localiza no cromossoma X, só vão aparecer manifestações clínicas da sua presença quando o cromossoma X é único, isto é, nos indivíduos do sexo masculino (XY). Nas mulheres (XX), o gene normal localizado no outro cromossoma faz a compensação. A doença é portanto transmitida pelas mulheres e manifesta-se sobretudo nos indivíduos do sexo masculino.
Outra noção básica em genética é a de portador: indivíduo com um gene mutante e portanto possível transmissor da doença. Todo o doente é, obviamente, portador, mas outros portadores poderão ser clinicamente normais e ter, no entanto, o mesmo risco de transmitir a doença à sua descendência. Por isso é tão importante haver meios de diagnóstico pré-sintomático do estado de portador para um aconselhamento genético orientado. Do entendimento deste facto pelos membros das famílias afectadas depende toda a possibilidade de prevenção da doença e da sua erradicação no futuro.4. ATAXIAS HEREDITÁRIASExistem muitas formas de ataxias hereditárias, dominantes, recessivas ou ligadas ao sexo, e têm sido propostas as mais variadas classificações. As suas manifestações clínicas não se limitam em regra à ataxia cerebelosa. Em função do erro genético, outros sistemas neurológicos, centrais e periféricos, podem também alterar-se, dando origem a quadros neurológicos habitualmente complexos.
À ataxia podem por isso associar-se variados sintomas e sinais, nomeadamente:
Atraso ou deterioração mental, sobretudo nas ataxias recessivas.
. Sinais oculares diversos, que vão desde a baixa de visão por cataratas ou atrofia óptica até a perturbações dos movimentos dos olhos, traduzidas por diplopia e estrabismo.
Sinais piramidais (espasticidade, hiperreflexia, sinal de Babinski).
Sinais motores periféricos, traduzidos por atrofia e fraqueza muscular.
Sinais extrapiramidais quer do tipo parkinsónico (lentificação dos movimentos e rigidez), quer de tipo distónico ou coreico (posturas ou movimentos anormais da cabeça e dos membros).
Deformações osteo-articulares (quando as perturbações motoras surgem na infância ou adolescência) levando a escoliose e pés cavus.

Daremos apenas uma descrição sumária das ataxias hereditárias mais frequentes. Faremos no entanto uma descrição mais detalhada da doença de Machado-Joseph, por ser o motivo primeiro da ideia deste rastreio e por ter uma alta prevalência em certas regiões de Portugal.4.1 Ataxia de FriedreichÉ uma das ataxias hereditárias mais comuns, transmitindo-se de modo recessivo.
Começa habitualmente antes dos 20 anos, na infância ou na adolescência. Os pais notam primeiro uma marcha diferente das outras crianças, com desequilíbrios e quedas frequentes. Surge depois disartria e incoordenação dos movimentos das mãos. Mais tarde os músculos dos membros atrofiam-se, a coluna deforma-se, surgindo a escoliose, os pés tornam-se cavus. Estas deformações são tanto mais importantes quanto mais precoce for o início da doença.
Cerca de 10 a 15 anos após o início os doentes estão confinados a cadeira de rodas e dependentes da família para toda a actividade da vida diária. Não há, no entanto, deterioração mental.
Outros órgãos podem ser envolvidos ao longo da evolução da doença, particularmente o coração (cardiomiopatia hipertrófica, com crises de taquicardia e insuficiência cardíaca em dois terços dos casos). Há uma associação frequente (10% dos casos) com diabetes insulino-dependente.

O gene da ataxia de Friedreich foi já identificado, tornando possível a confirmação directa do diagnóstico e abrindo muitos novos campos de investigação sobre os factores responsáveis pelo desencadeamento da doença e sugerindo futuras linhas de tratamento.
Os casais com um filho com ataxia de Friedreich têm 25% de probabilidades de outro filho vir a manifestar também a doença. É agora possível, através de exames genéticos, distinguir portadores e não portadores, oferecendo aos primeiros a possibilidade de diagnóstico pré-natal. Este procedimento requer, no entanto, um diagnóstico clínico exacto (tanto mais que existe outra doença parecida causada por uma deficiência em vitamina E) e o estudo prévio da família.4. 2 Paraplegia Espástica FamiliarÉ talvez a afecção mais benigna deste grupo, não impedindo, nas formas do adulto, uma vida quase normal. Trata-se de uma doença em que a característica clínica fundamental é, não a ataxia, mas a espasticidade dos membros inferiores. É no entanto sempre incluída nas classificações de ataxias hereditárias e nos diferentes rastreios, por se associar em alguns casos a incoordenação motora. A seguir à ataxia de Friedreich, é a afecção de maior prevalência nos levantamentos de ataxias hereditárias feitos noutros países. O modo de transmissão pode ser recessivo ou dominante.
Começa (na criança ou no adulto, conforme as famílias) por dificuldade na marcha devida a espasticidade dos membros inferiores, com aumento dos reflexos osteotendinosos e sinal de Babinski. Nas formas mais precoces surgem deformações dos pés (pés cavus), tão graves que podem tornar a marcha impossível. Em regra os membros superiores são pouco atingidos, e não há alterações de sensibilidade nem do controlo de esfíncteres. Pode associar-se, sobretudo nas formas recessivas, a atraso mental e outros sinais neurológicos.4.3 Doença de Machado-JosephA doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma ataxia hereditária dominante que conduz a uma incapacidade motora grave e a uma morte precoce. Espalhada um pouco por todo o mundo, tem uma alta prevalência nos Açores, para onde terá sido levada pelos colonos que povoaram primitivamente o arquipélago e de onde foi ulteriormente "exportada" para os Estados Unidos da América e o Canadá.

Descrição clínica

Modo de início: A doença inicia-se normalmente por perturbações do equilíbrio, descritas de modo variado: dificuldade de andar em caminhos estreitos ou com fraca luminosidade, instabilidade ao dar voltas rápidas, sensação de insegurança ao descer escadas. Muitos doentes a comparam a um estado de ligeira embriaguez. A diplopia é um sintoma de início mais raro.

Idade de início: É sempre difícil estabelecer com precisão a idade de início em doenças crónicas lentamente progressivas. Calcula-se no entanto uma idade média de início de 40 anos, com extremos que vão dos 5 aos 70 anos. Nos casos de início precoce a doença tem uma forma mais grave, rapidamente incapacitante, nos casos tardios formas mais benignas que por vezes só é possível diagnosticar sabendo que o indivíduo pertence a famílias afectadas (embora possa eventualmente ter já transmitido a doença).

Manifestações neurológicas: A DMJ é caracterizada por um quadro clínico complexo, em que se associam, em proporções variáveis (conforme a idade de início), sintomas e sinais dependentes do envolvimento de vários sistemas:1. Ataxia cerebelosa: Está presente em todos os doentes. À ataxia de marcha junta-se mais tarde incoordenação dos movimentos dos membros superiores e disartria. À medida que a ataxia progride as quedas tornam-se frequentes, depois a marcha só é possível com apoio e finalmente os doentes ficam limitados a cadeira de rodas. Em fases avançadas, a ataxia é tão grande que os doentes precisam de ajuda em todas as actividades da vida diária.

2. Manifestações oculares: A segunda manifestação clínica mais frequente (valiosa em termos de diagnóstico diferencial) é a oftalmoparésia externa progressiva. Acompanha-se quase sempre de diplopia e caracteriza-se por uma limitação precoce do olhar vertical para cima, seguida de limitação do olhar lateral. Os movimentos oculares não são harmoniosos, realizam-se com esforço e existe frequentemente nistagmo. Um outro sinal muito característico da DMJ, embora presente em apenas um terço dos casos, são os olhos "saltados": não se trata de uma verdadeira exoftalmia mas de um aumento da fenda por retracção palpebral.

3. Síndrome piramidal: O síndrome piramidal é um dos elementos dominantes do quadro clínico da DMJ: caracteriza-se por espasticidade dos membros inferiores, com reflexos osteotendinosos vivos; encontra-se frequentemente sinal de Babinski.

4. Síndrome periférico: Aparece sobretudo nos doentes mais velhos. A sua expressão clínica é variável, indo de uma simples abolição dos reflexos aquilianos até atrofia e fraqueza muscular distal, com arreflexia osteotendinosa generalizada. Encontram-se com frequência fasciculações, particularmente dos músculos das pernas e coxas.

5. Síndromes extrapiramidais: Não sendo dos mais comuns, são no entanto, uma das manifestações mais características da DMJ. Têm uma expressão muito variável em intensidade e tipo:
Quadro distónico: Em alguns doentes surge uma postura anormal dos últimos dedos das mãos, habitualmente em extensão, claramente agravada pelo movimento. Em fases avançadas são frequentes distorções e crispações da face, à volta da boca e do mento, envolvendo os movimentos da língua.
Quadro parkinsónico: Alguns doentes têm uma moderada bradicinésia, manifestada por amimia, com pobreza dos movimentos espontâneos da face, diminuição do pestanejo e lentificação de todos os movimentos voluntários.

Apesar de todo o atingimento motor, é característica da DMJ uma perfeita integridade mental, mesmo quando os doentes já não conseguem comunicar.

Incapacidade: Na DMJ, as dificuldades motoras e de articulação verbal estão na base da dependência total que os doentes atingem. Pelos 10 anos de evolução, cerca de 50% dos doentes necessitam de algum tipo de apoio na marcha. Quanto à incapacidade de comunicação, aos 10 anos de evolução 25% dos doentes têm uma disartria grave (tornando impossível a comunicação com pessoas pouco habituadas).

Sobrevida e morte: A sobrevida é de cerca de 20 anos. A morte ocorre devido às complicações habituais das fases terminais de doenças crónicas com alectuamento prolongado, ou devido a acidentes agudos de asfixia por aspiração.


Genética molecular

Nos últimos anos assistiu-se a grandes progressos nesta área no conhecimento da DMJ, primeiro com a localização do gene responsável no cromossoma 14, um ano depois com a sequenciação do gene e a descoberta de que não se tratava, como para a maioria das doenças genética, de uma mutação pontual, mas de uma repetição anormalmente longa de grupos de bases (CAG) na posição 14q32.1. Esta descoberta permite desde já a confirmação do diagnóstico através de uma análise ao sangue do doente, e também o diagnóstico de portador do gene antes de qualquer manifestação clínica. Esta última possibilidade fornece um instrumento fundamental na prevenção da doença em gerações futuras.


História e epidemiologia

A história científica da DMJ é relativamente recente, iniciando-se na década de 70 com a descrição de famílias açorianas afectadas nos Estados Unidos da América. É curioso notar a forma rápida como o interesse médico foi despertado a nível internacional, em grande parte por influência das comunidades luso-americanas nos EUA.

A família Machado: A primeira publicação, em 1972, descreve a "Doença de Machado, uma ataxia hereditária em emigrantes portugueses no Massachusetts". Trata-se de uma família originária da ilha de S. Miguel e radicada na zona de Fall River, afectada por uma degenerescência cerebelosa progressiva transmitida de modo autossómico dominante, de início tardio, associada a uma possível neuropatia periférica. Todos os seus membros descendem de William (Guilherme) Macha­do, nascido na zona da Bretanha, no extremo noroeste de S. Miguel. Alguns dos seus 13 filhos emigraram para o Massachusetts nos finais do século XIX e pelo menos nove são descritos como afectados, dando origem a uma grande família de que se conhece agora a quinta geração nos Estados Unidos. Da mesma família Machado são conhecidas já oito gerações nos Açores.

A família Joseph (Bastiana): Em 1976 é descrita outra família açoriana - a família Joseph - originária da ilha das Flores e emigrada no século passado para a Califórnia, cujos membros apresentam um quadro neurológico de aparecimento precoce, pelos 25 anos. Esta família descende de Antone Joseph, emigrado em meados do século passado dos Açores para a Califórnia. Trata-se de António Jacinto Bastiana, nascido em 1815 na ilha das Flores de onde viajou em 1844, a bordo de um baleeiro, até à Baía de S. Francisco. Americanizou o segundo nome próprio do seu pai, Francisco José Bastiana, também ele doente, e adop­tou-o como apelido. Dos seus sete filhos, quatro foram por sua vez afectados, conhecendo-se hoje oito gerações da família Joseph, compreendendo mais de 600 indivíduos, dos quais pelo menos 73 são doen­tes. Não se conhecem actualmente ramos açorianos, mas foi possível a ligação da família a outras atingidas nas Flores.

Distribuição em Portugal

A DMJ é responsável por um dos maiores agregados geográficos de ataxias hereditárias do mundo. Na ilha das Flores um em cada 100 habitantes é doente e um em cada 20 está em risco de vir a ter a doença. No continente a taxa de prevalência calculada é mais baixa, mas foram até agora identificadas cerca de 50 famílias, a maior parte originárias das Beiras e do Vale do Tejo.
Nos Açores estão neste momento identificadas 37 famílias - 23 originárias das Flores, 12 de S. Miguel, uma da Graciosa e uma da Terceira. Nas famílias açorianas existem vários membros que se estabeleceram no norte de Portugal ou em Lisboa, mas mais evidente é a corrente migratória para os Estados Unidos e para o Canadá.

Distribuição no mundo

É curioso notar que, à semelhança do que aconteceu com a Paramiloidose, também a doença de Machado-Joseph parece ter seguido as viagens e migrações portuguesas.
Existe actualmente alguma evidência de que podem ter existido várias mutações originais, duas delas talvez ocorridas na zona centro do país. Curiosamente, uma implantou-se na Ilha de S. Miguel, a outra, a mais frequente em todo o mundo, na Ilha das Flores.
Primitivamente os Açores não eram habitados. Foram depois povoados ao longo dos séculos XV e XVI por famílias vindas de todo o continente, embora preferencialmente do sul. Judeus, mouros do Norte de África e habitantes de outros países da Europa contribuíram também para o seu povoamento. Mais tarde chegaram os escravos negros de África.
Os açorianos foram sempre grandes viajantes: participaram em todas as viagens dos descobrimentos portugueses, e emigraram para o Brasil já no século XVIII e, a partir do século XIX, para os Estados Unidos da América, muitos em barcos baleeiros. A emigração para o Canadá começou já depois da segunda guerra mundial. A distribuição da DMJ segue estas diferentes migrações: muitas famílias afectadas foram identificadas na China e, sobretudo, no Japão (algumas delas na primeira ilha onde os comerciantes e jesuítas portugueses desembarcaram no século XVI). Recentemente descobriram-se quatro famílias afectadas numa colónia de aborígenes do norte da Austrália, frente a Timor. Outras famílias foram identificadas no Brasil, sobretudo no Estado de Santa Catarina, onde a colonização açoriana foi mais forte.
Conhecem-se actualmente nos Estados Unidos dezenas de famílias afectadas (a maioria de origem portuguesa), quer no Massachusetts, estado de emigração preferencial dos habitantes da ilha de S. Miguel, quer na Califórnia, para onde emigraram os habitante da Ilha das Flores. Também no Canadá as famílias identificadas se distribuem junto às duas costas - na zona de Toronto e na de Vancouver.
A descoberta recente da localização e estrutura do gene responsável veio demonstrar que a DMJ parece ser a ataxia dominante de maior prevalência a nível mundial, particularmente em alguns países como os EUA, o Canadá, o Brasil, e países europeus como a Inglaterra, a França e a Alemanha. É a segunda mais frequente noutros, como, por exemplo, o Japão.

Prevenção:

A DMJ constitui já um problema importante de saúde pública nos Açores. No continente, a sua extensão real tem vindo progressivamente a ser conhecida através do rastreio, que revelou a existência de grandes focos na Zona Centro e no Vale do Tejo. A partir daí foi estruturado um Programa de Teste Preditivo e Aconselhamento Genético para a DMJ, que inclui três centros de consulta, aconselhamento e apoio no continente (Porto, Coimbra e Lisboa). Uma equipe com estrutura semelhante está a trabalhar nos Açores. Este é o primeiro esforço concertado dirigido à prevenção e contenção da DMJ através de um aconselhamento genético orientado. Cobre também muitas outras doenças do mesmo grupo. O diagnóstico correcto dos doentes e o rastreio das famílias afectadas são portanto essenciais.5. RASTREIO

5.1 Objectivos1. Identificar doentes com ataxias e paraplegias espásticas hereditárias, qualquer que seja o seu modo de transmissão (dominante, recessivo, ligado ao cromossoma X).

2. Estudar do ponto de vista neurológico esses doentes e todos os membros disponíveis das suas famílias, de modo a fazer o diagnóstico exacto do tipo de ataxia em causa.

3. Estabelecer um arquivo nacional (pessoal, clínico e familiar) dos membros de famílias afectadas por ataxias hereditárias, que possa servir de base a estudos clínicos (melhor definição de critérios de diagnóstico, história natural da doença, factores de prognóstico, etc.), genéticos e epidemiológicos, em curso ou a programar futuramente para cada doença.

4. Contribuir para o estabelecimento de um banco de ADN de ataxias e paraplegias espásticas hereditárias, com criação de linhas celulares, de modo a haver material genético disponível para utilização futura, à medida que for avançando o conhecimento das diferentes doenças.

5. Colaborar no estudo genético molecular dos doentes identificados, no sentido de: a) no caso de uma ataxia já localizada do ponto de vista genético, confirmar o diagnóstico clínico e promover o diagnóstico pré-sintomático nos indivíduos em risco que o pretendam; b) para as ataxias ainda não localizadas, colaborar com instituições nacionais e estrangeiras interessadas no seu mapeamento cromossómico.

6. Determinar a distribuição geográfica das diversas ataxias hereditárias em Portugal. Para além do interesse imediato da identificação das famílias afectadas, o conhecimento da sua origem poderá contribuir, em relação às ataxias mais prevalentes em Portugal, para o esclarecimento de questões controversas, como a da origem da mutação e da existência de acontecimentos mutacionais únicos ou múltiplos.

7. Calcular a prevalência em Portugal de algumas das ataxias e paraplegias espásticas hereditárias mais frequentes, como base de um planeamento organizado da sua prevenção, a partir do diagnóstico pré-sintomático já disponível para algumas delas, e visando, idealmente, a sua erradicação no futuro.

8. Contribuir para a dinamização da investigação em Saúde Pública e chamar a atenção, a nível local, para este tipo de patologia e para os problemas que cria, não só aos doentes, como às suas famílias, no sentido de informar sobre as possibilidades de prevenção existentes e contribuir para a organização de sistemas de apoio local.5.2 MetodologiaTrata-se de um levantamento com base populacional, feito essencialmente através da selecção de possíveis casos de ataxias hereditárias pelos clínicos gerais de cada distrito. Outras fontes de informação são os neurologistas e pediatras locais. Colaboram no rastreio médicos de saúde pública, para o contacto e planeamento do trabalho a nível local, e neurologistas e internos complementares de Neurologia. Temos vindo a interessar progressivamente no projecto neurologistas de várias regiões, tentando criar uma rede que possa cobrir todo o país.
O rastreio faz-se por "módulos", cada um correspondendo a um distrito. Em cada um são conduzidas simultaneamente três linhas de acção, dirigidas uma aos clínicos gerais, outra a especialistas hospitalares, outra ainda à população do distrito

Acção junto dos clínicos geraisObtida a autorização da Administração Regional de Saúde, o coordenador de saúde do distrito, em colaboração com o médico de saúde pública, escolhe um responsável do rastreio em cada centro de saúde (CS). Realiza-se então, habitualmente na sede da ARS, uma acção de formação para todos os responsáveis do distrito, durante a qual são expostos os objectivos do rastreio e conceitos básicos sobre ataxias, hereditariedade, modos de transmissão e algumas ataxias hereditárias mais frequentes. Os mesmos conceitos são explicados num pequeno "dossier" que lhes é entregue, acompanhado por um video de vários doentes atáxicos. Cabe depois aos representantes contactar todos os outros médicos dos centros de saúde e alertá-los para o rastreio. Os clínicos gerais são também contactados directamente por carta, sendo-lhes, numa segunda fase, enviado o "dossier" e o protocolo que deverão preencher para cada possível doente com ataxia hereditária.
O representante de cada centro de saúde recolhe depois os protocolos e envia-os ao médico de saúde pública, organizando este, em função do número e características dos doentes, o programa das consultas de Neurologia. Uma equipa de neurologistas desloca-se depois aos centros de saúde, onde observa os doentes e seus familiares. As consultas podem também ser feitas no domicílio, se o doente não puder ou quiser deslocar-se. Para estudo complementar ou tratamentos específicos, alguns doentes são depois internados em Neurologia.Acção junto de especialistas hospitalaresOs neurologistas do distrito são contactados logo no início do rastreio, no sentido de se obter o seu consentimento para o trabalho a efectuar, e, idealmente, se conseguir a sua participação activa. Neste caso é pedida a revisão dos casos de ataxias e paraplegias espásticas hereditárias do seu arquivo hospitalar. São também alertados os pediatras da área, com pedido de serem assinalados os possíveis doentes, diagnosticados ou suspeitos. Os doentes e famílias assinalados pelos especialistas são também observados nas consultas nos centros de saúde.
Confrontando esta informação com a fornecida pelos Clínicos Gerais obtemos uma indicação sobre a adesão e contribuição de cada uma das fontes de informação utilizadas.

Acção junto da populaçãoO médico de saúde pública da região e os responsáveis de cada centro de saúde promovem acções de divulgação através dos meios de comunicação social locais no sentido de alertarem as famílias atingidas para o rastreio e consultas em curso.Estudo neurológicoA todos os doentes assinalados é feita uma observação neurológica completa. Em regra, muitos não correspondem a ataxias hereditárias, sendo frequentes casos de paralisia cerebral, outra doenças genéticas e ataxias não hereditárias. Também estes doentes são medicados, se se justificar, e orientados para o Serviço de Neurologia da área. É sempre enviado ao responsável de cada CS um relatório com a identificação, diagnóstico e orientação de cada doente observado.
As observações dos doentes com ataxias hereditárias são registadas e é proposto o internamento em Neurologia dos casos que exijam investigação complementar ou tratamento específico.Registo e análise dos dadosA informação recolhida é introduzida em registos informatizados respeitantes a dados sociodemográficos, familiares e clínicos.
Completado o rastreio no distrito, os dados são validados e executados os cálculos de prevalência das diferentes doenças na população estudada. É também feita a avaliação da fiabilidade da metodologia utilizada, procurando introduzir as correcções possíveis.
Colheita de ADN

Após a visita a cada centro de saúde são seleccionados os doentes e famílias para colheita de sangue. Estas colheitas são programadas para uma próxima deslocação e encaminhadas depois para o laboratório correspondente, conforme a afecção em causa.

ESQUEMA DO RASTREIO EM CADA DISTRITO

5.3 Resultados obtidos noutros distritos

Entre 1993 e 2001, o rastreio de ataxias hereditárias foi efectuado em 13 dos 18 distritos do continente (Viana do Castelo, Braga, Porto, Bragança, Vila Real, Aveiro, Viseu, Guarda, Leiria, Santarém, Portalegre, Castelo Branco e Évora) e na região autónoma da Madeira, cobrindo uma população de cerca de 6 milhões de habitantes.


Contribuição das diferentes fontes de informação:

Procurou-se avaliar, com o fim de aferir o método utilizado e introduzir eventuais correcções, o contributo das principais fontes de informação (clínicos gerais e neurologistas). Verificou-se que os primeiros contribuíram com 55-90% dos doentes com ataxias e paraplegias hereditárias observados, enquanto que neurologistas, pediatras locais e arquivos hospitalares foram responsáveis por 10 a 45% da informação obtida. Esta variação dependeu por um lado da presença e actividade dos neurologistas do distrito e, por outro, da qualidade da colaboração estabelecida com os médicos de família.

Prevalência:

Global 9.9 por 100.000 habitantes
Ataxias dominantes 1.9 por 100.000
Ataxias recessivas 3.7 por 100.000
Paraparésias espásticas 4.1 por 100.000

6. COLABORAÇÃO NECESSÁRIA

6.1 O que se pretende dos Médicos de Família

1. Que se lembrem e localizem possíveis doentes com ataxias e paraplegias espásticas hereditárias residentes no concelho, a partir da informação contida neste "dossier" e no video que lhes foi mostrado.

2. Que obtenham sempre o consentimento do doente e da sua família para serem observados pelos neurologistas que colaboram no rastreio.

3. Que se assegurem de eventuais familiares também afectados residentes no concelho e os assinalem separadamente.

4. Que preencham uma ficha para cada membro afectado da família.

5. Que indiquem onde a pessoa pretende ser observada, Centro de Saúde ou domicílio e que. neste caso, indiquem claramente a direcção e o telefone de contacto.

6. Que, no caso de não conhecerem qualquer doente com as características descritas, se identifiquem no formulário e o devolvam do mesmo modo.

7. Que devolvam os questionários no prazo de um mês ao delegado do rastreio no Centro de Saúde.

6.2 Que doentes procuramos?

1. Doentes com alterações progressivas do movimento - marcha, mãos, fala - por incoordenação ou por espasticidade.

2. Doentes com casos idênticos na mesma família, quer em diferentes gerações (transmissão dominante), quer na mesma (transmissão recessiva).

3. Doentes isolados, mas com história de consanguinidade dos pais.

4. Doentes sem qualquer história familiar, desde que não correspondam a alcoolismo crónico ou sequelas estáveis de lesões neurológicas conhecidas (paralisia cerebral, traumatismos cranianos, meningites, etc.).

5. Pessoas pertencentes a famílias com doenças neurológicas hereditárias que pretendam alguma informação.

Na dúvida, vale sempre a pena notificar o doente para a consulta de Neurologia. Não se pretende que os clínicos gerais façam diagnósticos neurológicos exactos, mas apenas que estejam atentos e que colaborem. Estamos perfeitamente disponíveis para observar todos os doentes neurológicos "problema" que possam conhecer, tendo sempre em vista que o sucesso deste rastreio depende sobretudo da vossa colaboração.

7.

EQUIPA RESPONSÁVEL PELO RASTREIO

Actualização sobre SCA3

O seguinte artigo foi apresentado no Encontro Anual de Membros da NAF 2005, em Tampa, na Florida

Dr. Paulson é professor de neurologia na Universidade de Medicina de Iowa Carver, em Iowa City. Recebeu o seu doutoramento em Biologia Celular na Universidade de Medicina de Yale. Depois completou um estágio em Neurologia na Universidade da Pensilvânia, seguido de um pós-doutoramento em Neurogenética e Doenças do Movimento. Em 1997, juntou-se á Faculdade de medicina na Universidade de Iowa, onde foi promovido a professor associado em 2005.
A pesquisa de Dr. Paulson relacionava-se com as causas e tratamento de doenças neurodegenerativas incluindo as ataxias cerebelosas. Um particular interesse na doença de Machado-Joseph (também conhecida como SCA3) e desordens relacionadas com a poliglutamina.

Dr. Paulson co-dirige o Centro de Excelência da Doença de Huntington e serve os quadros de aconselhamento científico de numerosas organizações nacionais relacionadas com a doença. Recebeu vários prémios, e é semifinalista da Fundação de Pesquisa Médica W.M. Keck. Baseada na SCA3/DMJ, no seu laboratório foi fundado um Projecto de Pesquisa da DMJ.

Agradeço-vos, mais uma vez, a oportunidade de falar a vós este ano com uma actualização sobre a ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA 3), também conhecida como doença de machado-joseph (DMJ); SCA3 e DMJ são nomes para a mesma doença. Chamarei a esta doença SCA3 apesar de DMJ ser o seu nome original, igualmente legítimo.
O último ano foi um bom ano na pesquisa para a SCA3. Pelo menos 32 artigos foram publicados em 2004 directamente relacionados com a SCA3 (e actualizados em 12/01/05: pelo menos, mais 29 desde então). Alguns dos maiores avanços feitos nos últimos 12 meses em SCA3 foram:

1) Sabemos um pouco mais sobre o tamanho da mutação; 2) o papel da proteína relacionada com a doença está a chegar a uma melhor clarificação; 3) RNAI continua a ser estudada como uma potencial forma de terapia e 4) um novo modelo de rato foi desenvolvido como tendo um fenotipo neurodegenerativo. Por outras palavras, este novo modelo de rato (desenvolvido pela Dr.ª Verónica Colomer e colegas) tem mudanças neuropatológicas e de comportamento que podem servir como uma ferramenta poderosa com a qual se poderão levar a cabo alguns dos mais básicos estudos biológicos e pré-clínicos precisos para a pesquisa em SCA3. Existem outros modelos de rato SCA3, de momento impublicáveis (pelo menos não tenho liberdade de falar neles), que também parecem ter um fenotipo claro.
Neste discurso, focarei primeiramente as propriedades da proteína da doença SCA3, conhecida como ataxin-3, cujas novas evidencias apontam para que possam ter um intrigante papel no controle da qualidade da proteína. Irei também focar a interferência RNA (RNAi) desde que este tópico interesse a muitos de vós. RNAi como uma aproximação ao gene “tóxico” em SCA3 ou outras ataxias dominantes parece ser uma potencial estratégia terapêutica. Precisamos, no entanto, de estar conscientes que os cientistas têm ainda muito trabalho a fazer antes que o RNAi para a SCA3 possa ser utilizada em testes clínicos.

Para aqueles que não conhecem a SCA3, é importante que eu dê pelo menos uma ideia. A SCA3 é uma das mais comuns, senão a mais comum, ataxias dominantes. Mais do que as restantes ataxias dominantes, a SCA3 pode manifestar-se de várias formas no que diz respeito a sinais e sintomas e á sua intensidade. Em adição á ataxia e problemas no cérebro, pode haver espasticidade, neuropatia e, em algumas pessoas afectadas, sintomas da doença de Parkinson.
É importante enfatizar que esta é uma de nove doenças neurodegenerativas que partilham do mesmo tipo de mutação: a normal repetição CAG no gene da doença torna-se expandida. Como a normal repetição no gene normal, esta repetição expandida repete códigos para o aminoácido da glutamina na proteína desta doença. O tamanho da glutamina é simplesmente maior na proteína da doença do que na proteína normal. Então, estas nove desordens são frequentemente chamadas de doenças da poliglutamina expandida. Seis das Nove doenças são ataxias espinocerebelares dominantes (SCA 1, 2, 3, 6, 7 e 17); as outras três são também neurodegenerativas e diferem clinicamente das SCA`s. (As outras doenças são a doença de Huntington, a desordem neuro motora que é a doença de Kennedy, e a DRPLA, que diferem das restantes ataxias.)
Em todas estas nove doenças, a proteína expandida (isto é, a causadora da doença) acumula-se de modo anormal dentro das células do cérebro. Um sinal desta acumulação anormal é a formação de corpos que se incluem em alguns neurónios. Estas inclusões contêm a proteína da doença assim como outras proteínas incluem a pequena proteína modificadora, ubiquitina. Porque destaquei a ubiquitina? Porque a proteína ataxin-3 tem uma função altamente conservadora que os cientistas reconhecem como tendo uma função relacionada com a remoção da ubiquitina que vem acoplado ás proteínas. No extremo oposto, a ataxin-3 tem domínios muito mais pequenos responsáveis pela ligação com a ubiquitina.

Então o que é a ubiquitina? Ubiquitina é uma proteína muito pequena, com um sexto do tamanho da ataxin-3, que já por si é uma proteína com um tamanho médio. Mas a função da ubiquitina nas células não é pequena. É muito importante para a célula, onde participa no controlo de qualidade da proteína. Através da acção de enzimas específicas, a ubiquitina vem acoplada a proteínas maiores. Depois que as proteínas sofrem a acção da ubiquitina, são frequentemente marcadas para destruição. Toda a proteína feita na célula tem um tempo de vida, algumas vivem muito tempo enquanto outras são rapidamente destruídas. De facto, em alguns mecanismos celulares, manter uma proteína específica é tão importante como fazer novas proteínas.
A maior forma de destruição das proteínas nas células é através de um largo complexo de proteínas chamadas de proteassoma. A proteassoma pode actuar dentro da célula dividindo-a em pedacinhos. De maneira a que a proteína seja enviada para a proteasoma para degradação, habitualmente tem de haver um canal de moléculas da ubiquitina acopladas. Por outras palavras, um ou mais canais de ubiquitina é conjugado á proteína.
Depois que esta proteína sofre a acção da ubiquitina e é entregue á proteassoma, os canais de ubiquitina são removidos da proteína antes que a proteassoma os desgaste. Então, novos focos de ubiquitina podem ser reciclados para o mesmo propósito. A ubiquitina obedece a outros papéis na célula muito complicados para abordar aqui. Suficiente para dizer, no entanto, que a ubiquitina e as enzimas que o adicionam ou removem são peças vitais para a elaborada maquinaria da qualidade das proteínas que existem nos neurónios. A Ataxin-3 é, então, uma das proteínas designadas para remover a ubiquitina das outras proteínas.

Isto é interessante porque na SCA3 e outras doenças da poliglutamina, a evidência sugere haver alguns problemas no controlo de qualidade da proteína, em particular na sua degradação. Há também fortes evidências genéticas de que esses componentes específicos que contribuem para a maquinaria do controlo de qualidade nos neurónios pode modular doenças, pelo menos em modelos animais e celulares. Estamos a começar a suspeitar que a proteína da doença, ataxin-3, está também aqui envolvida. Uma das coisas importantes a reconhecer é que, além de ter problemas de degradação nas proteínas através da ubiquitina, a célula também precisa de atravessar os canais da ubiquitina adicionados á proteína e reciclar a ubiquitina para uma variedade de propósitos. È preciso que haja um caminho para retirar a ubiquitina das proteínas e reciclar, senão seria muito mau para a célula do ponto de vista energético. É aqui que a ataxin-3 funciona, removendo a ubiquitina das proteínas e reciclando-as.
Este conhecimento advém do trabalho de muitos laboratórios usando uma variedade de técnicas. Por exemplo, nós e outros purificámos a proteína ataxin-3 e incubámo-la com diferentes tipos de canais de ubiquitina. Neste tipo de processo, a ataxin-3 prefere percorrer longos canais de ubiquitina, não moléculas individuais do mesmo. Se nós procedêssemos á mutação da parte da ataxin-3 que liberta a ubiquitina das proteínas, as proteínas «ubiquitinadas» acumulavam-se na célula porque a ataxin-3 já não seria capaz de as libertar. A pesquisa incide agora nos substratos principais da ataxin-3.
Qual é a importância desta nova descoberta para a fisiologia da célula e para a doença humana? Actualmente o nosso modelo é o de que a ataxin-3 une os canais de ubiquitina acima de um tamanho particular – maior parece ser melhor – e depois prepara esses canais. Pode até preferir ajustar a ubiquitina a tipos particulares de canais, sendo que isto é um trabalho em progresso. Quais são os alvos das proteínas que normalmente actuam na célula? E quando a repetição da glutamina é expandida na proteína (isto é, a causa da mutação na SCA3) como é que isso afecta esta função normal? Estas são questões a que o meu e outros laboratórios estão a tentar responder, através de experiências no tubo de ensaio, em células e em ratos.
Como um primeiro passo no sentido de percebermos como é que a função da ataxin-3 pode estar relacionada com a doença, procurámos o nosso colaborador, Dr. Nancy Bonini, um talentoso biologista da Universidade da Pensilvânia, pioneiro no uso da Drosofila (mosca da fruta) em modelos de doenças da poliglutamina. Apesar das moscas não se parecerem muito com os humanos, nós partilhamos a mesma máquina genética e maquinaria celular. Então, modelar a doença na mosca é um caminho poderoso para identificar genes e soluções que contribuem para a descoberta da génese da doença.
Quando Dr. Bonini e os seus colegas expressaram o fragmento de poliglutamina na ataxin-3 expandida no olho ou cérebro, houve uma rápida e massiva degeneração. Os fragmentos de ataxin-3 provaram ser altamente tóxicos. Em contraste, quando expressaram a proteína da doença em toda a sua extensão, com uma ainda maior poliglutamina, isso causou uma incrivelmente lenta e suave degeneração. Foi quase como se as funções biológicas da ataxin-3 contrariassem a toxicidade intrínseca da poliglutamina expandida. Insistindo nesta ideia, quando a ataxin-3 normal foi expressada na mosca, isso suprimiu marcadamente a toxicidade causada pelas proteínas da poliglutamina expandida. Espantosamente, até a ataxin-3 expandida reteve alguma habilidade para contrariar a toxicidade de outras proteínas de doenças. Uma importante pista para o mecanismo de suprimir a toxicidade é a actividade relacionada com a ubiquitina. Se, por exemplo, a actividade da ubiquitina na ataxin-3 é interrompida mudando um único aminoácido, esta actividade de supressão está completamente perdida, e a ataxin-3 expandida torna-se extremamente tóxica para a mosca.

Esta descoberta sugere que a ataxin-3 serve tipicamente para uma «boa» função no controlo de qualidade da proteína, o que só acontece para contrariar a má actividade que acontece quando o domínio da poliglutamina se torna expandido. De acordo com isto, a ataxin-3 parece tolerar a expansão larga melhor do que a maior parte das outras proteínas de doenças da poliglutamina (por exemplo, uma repetição de 55 a 60 causa uma relativamente leve e tardia progressão da SCA3 mas causará uma progressão muito mais antecipada em muitas outras doenças da poliglutamina). Claro que o que é verdade na mosca pode não ser no caso dos humanos. Actualmente estamos a falar em prosseguir com os nossos estudos para o passo seguinte, tentando confirmar a descoberta em moscas e em ratos modelos da doença.
Um resumo da história da função da ataxin-3, até agora, pode ser este: se pensam na ubiquitina como sendo muito importante para o controlo de qualidade da proteína, a ataxin-3 parece ser um modelador destes caminhos nos quais a ubiquitina é tão importante. De modo impressionante, estes mesmos caminhos já estiveram implicados na doença. Temos muitas mais importantes questões para responder, incluindo: será que este conhecimento começa a dizer-nos quais os caminhos biológicos que podem eventualmente levar a uma terapia? Apesar de estarmos longe dessa possibilidade, estamos certamente entusiasmados com o projecto.
O segundo tópico que eu queria tocar é o potencial uso da interferência RNA (RNAi) como terapia. Podemos nós actualmente usar este poderoso mecanismo celular como uma maneira de travar a progressão da doença? Apesar de não entendermos ainda por completo a biologia das doenças da poliglutamina, sabemos que a expansão CAG está relacionada com algum tipo de problema tóxico a nível da proteína. Se pudéssemos eliminar esse problema tóxico silenciando a expressão da proteína, isso poderia ser muito útil do ponto de vista terapêutico. O caminho para produzir uma proteína através do seu ADN azul, vem através de um passo intermédio trazido por um tipo específico de RNA, o chamado «mensageiro RNA» ou mRNA. Eliminando o mRNA da SCA3, seria uma maneira directa de prevenir a produção da proteína tóxica da ataxin-3.A RNAi traz-nos um poderoso caminho para fazer isso.
A RNAi como um caminho para desligar especificamente um determinado gene foi descoberto há apenas uma década, mas foi baseado em tecnologia existente há mais tempo. A ideia é criar uma sequência nucleótida complementar que reconheça um gene em particular (mRNA) e previna a produção da proteína codificada pelo mRNA. Uma chave para a RNAi é que esta tem lugar através de um intermediário RNA duplo. Uma das faces desta molécula RNA dupla é complementar ao vosso mRNA, e esta face vem incorporada a um complexo de proteínas chamado de complexo RISC. O complexo RISC ajusta o complementar mRNA = no nosso caso, será o SCA3 mRNA. Parte do poder da RNAi é que o complexo RISC pode continuar a actuar em outras cópias do mRNA. Isto significa um relativamente pequeno número de complexos RISC podem fazer um muito bom trabalho eliminando o alvo mRNA.
Nos nossos estudos da RNAi, todos os que têm sido feitos em colaboração com o laboratório Dr. Beverly Davidson (também em Iowa), fizemos a abordagem de criar vírus que fizessem as moléculas RNAi suprimir vários genes dominantes que actuam na doença. Estes incluíram vários genes de doenças da poliglutamina como a SCA1 e SCA3. A história é mais completa na SCA1, onde Davidson e colegas tiveram sucesso usando RNAi para níveis marcadamente mais baixos da proteína mutante e abrandar o processo em ratos transgénicos com SCA1. Vamos agora fazer o mesmo tipo de experiências com a ataxin-3, empregando a mesma tecnologia: gerando um vírus combinado que codifique uma pequena porção de RNA, ou shRNA. Esse shRNA então é processado pelos neurónios para o reagente RNAi que pode ser suprimido pela expressão da ataxin-3.
Para possibilitar esta abordagem em humanos para a SCA3, precisamos de novos modelos de ratos com SCA3. Felizmente estes modelos estão finalmente a começar a chegar. Muitas questões têm de ser respondidas e muitos caminhos há ainda a percorrer para que se possa considerar a RNAi como uma potencial terapia. Poderemos nós alcançar uma chegada eficiente e sustentada da RNAi ao cérebro das pessoas? Um cérebro de um rato é muito mais pequeno do que um cérebro humano. Em primatas não humanos com cérebros muito maiores do que os dos ratos, os cientistas obtiveram sucesso na entrega dos vírus a grandes partes do cérebro, mas há ainda mais trabalho a fazer neste objectivo. E qual é a região do cérebro a qual deveremos incidir? Nos ratos com SCA1, onde a RNAi trabalhou com tanto sucesso, a proteína da doença foi engendrada para ser expressa somente nas células Purkinje do cerebelo, então nós sabemos exactamente onde injectar o vírus. Na SCA3, os alvos da doença não são só as células Purkinje mas incluem também outras regiões do cerebelo, o sistema do cérebro e o gânglio básico. Outro importante ponto neste assunto da entrega regular da RNAi. Podemos nós criar um vírus cuja expressão é regulada por uma pequena molécula para que pudéssemos apagar a produção da RNAi no caso de causar efeitos adversos quando entregues de modo crónico a pessoas? E em relação a alternativas, abordagens não virais de entregas, incluindo entregas implantáveis que pudessem ser ou não apagadas?
Finalmente, a RNAi tem lugar através de uma evolutiva e conservada maquinaria biológica que serve importantes papéis fisiológicos em organismos tão diversos como plantas e humanos. Podemos nós actualmente actuar nesta maquinaria biológica existente para apagar um gene doente sem provocar efeitos adversos nalgumas das suas funções normais? São todas questões importantes que precisamos responder. De modo importante, estamos agora numa posição onde podemos responder a estas questões.

Deixem-me terminar dizendo que, apesar de eu desejar que estivéssemos mais perto de uma terapia com drogas para a SCA3, as coisas estão a prosseguir de modo mais rápido do que estiveram há alguns anos atrás. Estou confiante que, o estudo agora tem boas células de base e modelos animais com os quais podemos estar preparados para vislumbrar drogas que reduzem a toxicidade da ataxin-3 expandida e para vislumbrar a RNAi como terapia. Temos, no entanto, muito trabalho a fazer. Um benefício para nós que estamos preocupados com a SCA3: por causa das novas ligações descobertas na ataxin-3 aos caminhos da ubiquitina, um número de muito bons cientistas ficaram certamente muito interessados nesta intrigante proteína da doença. Este brilho adicional, estas mentes criativas só podem ajudar no avanço da causa da SCA3.

Quero agradecer ás pessoas no meu laboratório, e nos laboratórios dos meus colaboradores Nancy Bonini, Bev Davidson, Vernica Colomer, Olaf Riess e Udo Rub, pelo seu trabalho intensivo e ideias espertas.

Font: Generatios Winter 2005-06

SNT-MC17 (IDEBENONE) para a ATAXIA FRIEDREICH (FRDA)

TRADUÇÃO LIVRE

(Extraído da mais recente newslleter do Euro-ataxia)

Os começos podem vir com entusiasmo. De repente, algo está no mundo que não estava lá antes. O impacto, entretanto, não é necessariamente abrupto; às vezes havia ondas planas anunciando isto. Um tratamento para o ataxia? Uma cura? Há algumas semanas, as notícias foram emitidas em todo o mundo: o Idebenone e MitoQ podem reduzir os efeitos tóxicos dos radicais livres, A-0001 pode ajudar significativamente a produzir mais energia, outras drogas podem aumentar níveis da frataxina... As pessoas com ataxia de Friedreich estão erradamente à espera do seu começo, por um momento a criar planos para um futuro pessoal que não são de longe absurdos. Dentro desta edição, há uma actualização na pesquisa no FA, e uma petição que ajude levantar fundos para ela, de modo que o sonho de um começo possa logo vir a ser verdadeiro. A companhia suíça Santhera está descrevendo experiências com Idebenone, mas comentários da França questionam os efeitos deste composto.

As Farmacêuticas Santhera, uma companhia biofarmacêutica Suíça direccionada no desenvolvimento de tratamentos para doenças neuromuscular, recentemente anunciou adicionais experiências clínicas no seu produto SNT-MC 17 (idebenone) para o tratamento da ataxia de Friedreich. Este artigo dará alguma visibilidade a este produto e às várias experiências clínicas, ambos, orientados e planeados, os quais são designados para avaliar seus efeitos nos sintomas cardíacos e neurológicos da FRDA.

A ideia de usar SNT-MC 17 (idebenone) no tratamento da FRDA é baseada num número de estudos académicos inclusive naqueles do Prof. Pierre Rustin e sua equipa em Paris que em 1999 mostrou para a primeira vez que o idebenone pode reduzir a cardiomiopatia hipertrófica na FRDA. Desde então diversos investigadores clínicos na França, Suiça, Alemanha, Espanha e Itália contribuíram para o nosso entendimento que o idebenone pode abrandar ou realmente reverter FRDA- associando cardiomiopatia tão longa como a duração do tratamento de menos 6 meses com dose mínimo de 5mg/kg/dia. Além de, haver alguma evidência, embora somente no documentado anedótico nesse estágio, que o idebenone poderia ter um efeito terapêutico nos sintomas neurológicos da FRDA.

O entusiasmo do grande corpo clínico combinado com o excelente e bem documentado perfil de segurança deste composto sustenta a decisão das Farmacêuticas Santhera a iniciar um programa de desenvolvimento clínico para SNT-MC17 (idebenone) na FRDA. À Santhera foi concedida a designação de medicamento órfão para o idebenone e obteve a orientação para o projecto de uma experiência bem-controlada da fase III em multicentros na Europa assim como a selecção de pontos finais em preliminares estudos pela agência europeia de avaliação das medicinas (EMEA). Nestas experiências, que começaram brevemente, nós pretendemos tratar pacientes usando nossas 60 e 150 tabuletas proprietárias do magnésio. Nós antecipamos incluir três braços diferentes de dose de SNT-MC17 (idebenone) permitindo-nos testar a eficácia dos parâmetros neurológicos em paralelo à avaliação da dimensão cardíaca durante um período do tratamento de um ano.

Além dos estudos clínicos de SNT-MC17 (idebenone) na Europa, Santhera começou também uma experiência clínica colaboradora junto com do instituto nacional da saúde (NIH) nos EUA. Sob a colaboração o NIH que conduzirá a experiência clínica, que se espera envolver 48 pacientes com FRDA e (pelo menos) seis meses. O primeiro ponto final do estudo é a redução de marcadores oxidados do stress. Importantíssimo, este estudo aponta também analisar mudanças em diversas dimensões neurológicas e funcionais sob o tratamento do idebenone. Estas serão avaliadas como pontos finais secundários do estudo.

Em resumo, Santhera iniciou um programa de desenvolvimento clínico detalhado na Europa e nos EUA e aponta como meta final obter a aprovação para SNT-MC17 (idebenone) que é actualmente a única opção de tratamento farmacológico com prova clínica da eficácia em FRDA.

Testes Présintomáticos

O IBMC, até Outubro de 2005, recebeu um total de 115 testes presintomáticos, relacionados com a ataxia: 62 de Machado-Joseph, 48 de ataxia Friedreich e 5 de ataxia spinocerebellar do tipo 2 (SCA2).

Fonte: 5th Meeting on the Phychological and Ethical Aspects of Presintomatic Testing in Late-Onset Neurological Disorders

Ataxia Friedeich pelo Pr. Massimo Pandolfo em Maio de 2005

Text Original: http://www.fa-petition.org/doc/pandolfo_usa.html

Tradução livre:

Um projecto de pesquisa de elevada qualidade pode conduzir a uma terapia para a Ataxia de Friedreich

Ataxia de Freidreich (FA) é uma doença hereditária autossómica recessiva caracterizada por uma progressiva deficiência neurológica, por cardiopatia hipertrófica e por um crescente do risco de diabetes mellitus. Os pacientes comummente apresentam anormalidades no esqueleto tais como “Kyphoscoliosis” e pés cavus.

Os primeiros sintomas normalmente aparecem em criança, mas o aparecimento destes pode variar da infância para a idade adulta. Depois dos dez para os quinze anos da doença, a perda progressiva da coordenação e do equilíbrio resulta no uso da cadeira de rodas e na necessidade de ajuda para todas as actividades diárias. A capacidade para comunicar é comprometida por problemas em articular as palavras (disartria). Em alguns casos, a perda visual leva a atrofia dos nervos ópticos e a perda de audição prejudica ainda mais a comunicação. A função cognitiva é preservada e não é fora do comum ver pacientes com FA bem sucedidos no colégio e na Universidade apesar dos seus problemas físicos. Em adição ao envolvimento do sistema nervoso, a outra manifestação clínica da FA pode substancialmente agravar o quadro clínico. Alguns pacientes têm uma muito severa cardiomiopatia que pode causar a morte prematura por insuficiência cardíaca ou arritmia. As complicações das diabetes podem aumentar o contributo para o fardo da doença e deficiência. A frequência da FA em Caucasianos e em Médio Orientais é aproximadamente 2 ou 3 em 100.000 nascimentos. A FA é consequentemente uma doença rara.

Como é o caso para quase todas as doenças neurológicas, não há correntemente um tratamento para parar a progressão da FA. Além disso, não há tratamentos efectivos dos sintomas para a FA, como há, por exemplo para a doença de Parkinson. A terapia física e ocupacional, a terapia da fala, o tratamento das complicações cardíacas e a diabetes, de facto permite melhorar a qualidade e a duração de vida dos indivíduos com FA, mas o processo neurodegenerativo inflexivelmente continua a sua progressão.

Uma resposta ao sofrimento dos pacientes com FA e das suas famílias só pode vir da pesquisa. Quase 10 anos depois da descoberta da mutação do gene que causa a FA, nós estamos agora num estado crítico para a pesquisa. O conhecimento acumulado das causas e dos mecanismos celulares e molecular subjacente a FA, junto com o desenvolvimento de novas abordagens para a farmacologia, terapia celular e molecular pode agora fornecer novas possibilidades para parar esta doença.

O gene do FA (FRDA) codifica a proteína de 210 amino-acidos chamada frataxina. Este gene expressa-se em todas as células, mas o nível das expressões varia em diferentes tecidos e durante o desenvolvimento. A frataxina é localizada dentro da mitocôndria, nos “organelles” intracelular onde a respiração celular ocorre, assim como noutras funções metabólicas. A FA é consequência de um deficit da frataxina. A mutação que causa a doença na maioria de pacientes é a expansão de uma tripla repetição GAA no primeiro intron do gene. O número das triplas repetições GAA nos cromossomas normais é de 35 a 40, elas são geralmente 8 ou 9. Nos cromossomas da FA são de 90 a mais de mil triplas repetições, geralmente diversas centenas. Os indivíduos afectados por esta expansão são “homozygous”, ao passo que os portadores são “heterozygous”. Os alelos expandidos são instáveis durante a transmissão pai-filho e também em tecidos diferentes durante o desenvolvimento.
A expansão de GAA inibe a expressão do gene da frataxina porque altera a estrutura do DNA, parando a síntese do mRNA. No local da expansão de GAA, o DNA tem tendência a dobrar-se sobre si próprio e adopta uma complicada estrutura helicoidal tripla que não permita o avanço do “polymerase” do RNA. Esta estrutura helicoidal tripla está em equilíbrio com a hélice dupla fisiológica. O DNA flutua entre estes dois estados, mas somente a hélice dupla fisiológica permite a expressão do gene. A hélice tripla fica mais estável à medida que a expansão fica maior.
Consequentemente, a expressão da frataxina diminui com um crescente número de triplas repetições de GAA. Conforme as circunstancias, a idade de início e a severidade da doença são, em parte, determinadas pelo comprimento da expansão de triplas repetições. A maioria dos pacientes têm níveis de frataxina ao redor de 5 a 10 por cento do normal. Os caso de início mais tardios podem ter até 20 - 25 por cento do normal. Os portadores “heterozygous” saudáveis têm ligeiramente mais de 50 por cento do normal e não têm nenhum sinal ou sintoma da doença. Se o gene da frataxina é posto de parte no rato, os animais em que esta proteína é completamente ausente morrem durante o desenvolvimento embrionário, demonstrando o papel essencial da pequena quantidade de frataxina que é produzida pelos pacientes com FA.

Estes dados (achados/descobertas) sugerem possíveis abordagens terapêuticas destinadas a restaurar os níveis de frataxina. Se fosse possível aumentar a produção de frataxina nos pacientes, mesmo a níveis similares àqueles dos portadores saudáveis, possivelmente poderia parar o curso a doença e talvez mesmo induzir alguma melhoria. Um aumento da produção da frataxina podia ser obtida:

1. Com a terapia da recolocação do gene, isto é, introduzindo o gene da

frataxina sem a expansão de GAA nas células dos pacientes;
2. Dando directamente a frataxina. A proteína deve, entretanto, ser modificada

em tal maneira a poder alcançar as células do nervo afectadas pela doença e

a mitocôndria dentro destas células;
3. Intervindo na expansão de GAA com moléculas que podem destabilizar a

estrutura helicoidal tripla e deslocar o equilíbrio para a hélice dupla

fisiológica que permite a expressão da frataxina. Alguns derivados

poliamidos pyrrole-imidazole podem ter este tipo das propriedades.

Estas abordagens estão actualmente em estudo nos laboratórios de pesquisa na Europa, América e Austrália.

Possibilidades adicionais para tratar a doença podem vir dos estudos da função da frataxina. Uma proteína que corresponde à frataxina está presente na mitocôndria de todos os organismos vivos que têm um núcleo (eukaryotes). As homólogas da frataxina também estão presentes em muitas bactérias. A função da frataxina parece estar relacionada com o papel Chave da mitocôndria no metabolismo do ferro. A maioria do ferro é utilizada certamente na mitocôndria para a síntese de duas estruturas químicas essenciais: heme e iron sulfur clusters (ISC). Heme liga o oxigénio na “hemoglobin” e isto é contido em muitos componentes da cadeia respiratória (cytochromes). ISCs são cofactores essenciais para diversas enzimas, particularmente na “aconitase” e nos complexos I, II, e III da cadeia respiratória. A “cytosolic” forma da “aconitase”, também contém um ISC e tem um papel central no controle da “homeostase” do ferro que depende directamente da presença deste ISC.

A frataxina tem um papel, claramente demonstrado, nas sínteses de ISC, em detalhe com sua interacção com Isu1, uma proteína que funciona como um cadafalso em que cada ISC é montada. A frataxina pode também ter um papel directo nas sínteses do “heme”, mas este é ainda controverso. Um deficit da frataxina causa uma diminuição importante nas sínteses do ISC e consequentemente um deficit funcional das enzimas que necessitam destes cofactores. Assim, o metabolismo energético e a cadeia respiratória são afectados, particularmente.

Para realizar a sua função é possível que a frataxina actue como um acompanhante do ferro. Propõem-se isto pois, ligando o ferro na mitocôndria, a frataxina protege-o das espécies reactivas do oxigénio que são particularmente abundantes neste compartimento e o faz bio utilizável para as sínteses de ISC e de heme. De acordo com esta hipótese, uma acumulação de ferro oxidado observada na mitocôndria é causada por uma deficiência de frataxina, em modelos experimentais e no coração de pacientes do FA.

Quando o ferro não é protegido pela frataxina, este entra em contacto com um super óxido e hidrogénio peróxido que é gerado na mitocôndria, dando forma a radicais livres tóxicos como o OH-radical com a reacção de Fenton. Assim, aos danos oxidados podem juntar-se, e possivelmente agravar, o deficit de energia e de respiração. Um círculo vicioso pode ocorrer, uma cadeia respiratória disfuncional que faz mais e mais super óxidos que reagem com o ferro gerando radicais livres que aumentam os danos da cadeia respiratória.

Baseado nas descobertas acima, as abordagens terapêuticas apontadas para controlar os radicais livres e para a activação cadeia respiratória, podem ser propostas. Uma possibilidade intrigante seria a utilização de pequenas moléculas que são capazes substituir a frataxina, ligando e protegendo o ferro mitocôndrial e aumentando a sua bio-validade. A respeito das moléculas anti-oxidantes e dos estimulantes da cadeia respiratória, alguns derivativos do coenzyme Q (idebenone, CoQ-10) têm dado já resultados prometedores, não somente em modelos experimentais, mas também em experiências clínicas, pelo menos na cardiomiopatia da FA. Finalmente, os testes “high-throughput” automatizados para avaliar um grande número moléculas para que a sua capacidade corrija as consequências funcionais da deficiência de frataxina.
Uma possibilidade suplementar para tratar a FA pode vir das terapias celulares, em particular no uso de células de tronco. Esta abordagem tem ainda muitos problemas. Um dos obstáculos principais é a natureza difundida da neurodegeneração na FA, que requereria para difusamente entregar células no sistema nervoso central dos pacientes. Adicionais problemas concernem todas as etapas de uma possível terapia da célula, incluindo descobrir a melhor fonte de células, o tratamento “optimal” das células antes da transplantação, as melhores modalidades da transplantação. Para uma abordagem racional, as embrionárias assim como as fetais e as adultas células do tronco devem ser avaliadas. As células do tronco adultas de outros tecidos daquele sistema nervoso central (CNS) devem também ser consideradas. As possibilidades de “trans-differentiation”, “retro-differentiation” ou de fusões das células de tronco dos diferentes tecidos adultos devem rigorosamente ser avaliadas. As modalidades de promover a entrega difusa das células a todas as áreas afectadas do CNS, necessitam de ser investigada. Uma coisa boa é que a pesquisa das células de tronco é actualmente é tão activa e produtiva que uma possível aplicação para a FA, começa mais e mais a ter valor de investigação.

Todas as abordagens terapêuticas acima mencionadas devem ser testadas em modelos apropriados da doença antes que possam ser propostas para o uso clínico. Daqui, a importância de gerar modelos animais apropriados. Estes são essenciais não somente para esta finalidade, mas também para uma finalidade mais geral de estudar a patogenia e a função da frataxina. A mortalidade dos embriões do “knock-out” dos ratos foi imposta para gerar diferentes modelos. A técnica condicional do “knock-out” conduz ao apagamento do gene da frataxina somente num estado específico e em tecidos específicos, o que permitiu desenvolver modelos de rato bons para a cardiomiopatia e para a neurodegeneração causadas pela deficiência da frataxina. Estes modelos são claramente úteis para avaliar a farmacológica, a terapias do gene, a terapia da proteína, e as abordagens das células-tronco. A “knok-in” no modelo de rato, em que a expansão de GAA foi introduzida no gene endógeno da frataxina, expressa aproximadamente 25 por cento dos níveis “wild-tip” da frataxina. Esta quantidade é suficiente para impedir o desenvolvimento de sinais e de sintomas clínicos durante a vida do rato. Entretanto, através da expressão do gene perfilando os métodos, estes ratos foram encontrados para ter uma resposta homeostatic complexa compensatória à deficiência da frataxina que está fornecendo dados importantes na patogenia. Além disso, este modelo pode ser utilizado para avaliar os compostos que actuam nas repetições GAA como os poliamides pirrole-imidazole.

Outros modelos que estão sendo desenvolvidos actualmente utilizam uma pequena técnica inibitória do RNA para diminuir grandemente os níveis da frataxina. Os modelos siRNA são designados de tal maneira para permitir que o experimentador variar os níveis da frataxina à vontade, e consequentemente para avaliar o quanto reversível é o dano causado pela deficiência da frataxina.

Para tirar partido destas novas possibilidades terapêuticas que são oferecidas pela pesquisa básica, nós necessitamos de designar rigorosos protocolos clínicos para avaliar os pacientes com FA em experiências clínicas. Há em particular a necessidade de uma escala para a avaliação clínica de confiança e reproduzível que possa ser utilizada por investigadores em diferentes centros. Isto é muito importante, porque a raridade da FA torna-a necessária para empreender experiências em múltiplos centros a fim recrutar um número suficiente de pacientes para os significantes resultados esperados.

Uma apropriada escala clínica validada será parte de um protocolo alargado, que incluirá também instrumentos para avaliar a qualidade de vida, as capacidades funcionais, e alguns “biomarkers”. Estes são marcadores directos da patologia subjacente à doença. “Biomarkers” podem incluir imagens quantitativas, assim como parâmetros bioquímicos e neurofisiológicos. Nesta consideração, a espectroscopia da ressonância magnética e os marcadores oxidados do stress do sangue e da urina já têm sido utilizados nos estudos piloto e mostrados a sua utilidade potencial. Outras técnicas, como a imagem de difusão do tensor, os potenciais motores evocados, alguns reflexos como o reflexo pisca, são prometedoras e necessitam de ser investigados.

Em conclusão, o nosso conhecimento actual na etiologia e na patogenia da FA, os agradecimentos obtidos à descoberta do gene em 1996, junto com o progresso espectacular recente da biologia farmacológica, molecular e celular, permitem agora encarar um grande projecto para desenvolver e avaliar o tratamentos da FA. Tal projecto, se bem sucedido, teria também um impacto em outras desordens neurodegenerativas raras e menos raras, ambas dentro do termo dos avanços científicos e como um modelo organizacional. Entretanto, para ter possibilidades de sucesso reais, um esforço maior é necessário para trazer junto as diferentes competências científicas e clínicas e para obter a sustentação material suficiente.
Um bom número de excelentes grupos de pesquisa está actualmente envolvido na pesquisa básica e clínica da FA, muitos na Europa e mais e mais na América e na Austrália. Cada um destes grupos é capaz de trazer a sua própria contribuição original, que é potencialmente importante para o resultado final. Se nós formos bem sucedidos em estimular grupos pesquisa de nível superior em áreas como farmacologia experimental, bioquímica do ácido nucleico, bioquímica da proteína, biologia das células do tronco, para juntar a este projecto, a possibilidade para uma terapia para o FA transformar-se-ia um alvo realístico.

May, 2005 – Pr. Massimo Pandolfo

Enviado por: Ana Pereira

APAHE no Global

Associação desde 2004

A Associação Portuguesa de Ataxias Hereditárias (APAHE), que cobre de perto 130 casos do género entre nós (sobretudo nos Açores) arrancou a 8 de Maio de 2004 e procura reunir experiências e sonhos de pessoas com problemas comuns.
Já houve três reuniões de trabalho e a inscrição no registo nacional de pessoa colectiva.

A meta principal está em transformar o órgão em IPSS (Instituição Particular de Solidariedade Social), o que possibilita a isenção e menos despesas, asseguradas pelo Ministério do Trabalho e da Solidariedade Social.

Em termos laborais, a aposta reincidirá em integrar cidadãos com deficiência em actividades “atrás da cortina”, ou seja investigação pesquisa, suporte e apoio.

O portal www.ataxia-pt.net permite uma maior interactividade entre a comunidade, com fóruns, “chats” e projectos multimédia.

Os internautas podem encontrar as notícias mais recentes da actividade da entidade, bem como esclarecimentos concretos sobre os sintomas da doença, o calendário de eventos nacionais e internacionais, várias fotografias, artigos publicados na Imprensa e o livro de visitas pêra sugestões e mensagens.

O organismo – que refira-se, não tem fins lucrativos é também visitável no blog assportuguesadeataxiashereditarias.blogspot.com, e aguardada igualmente pelo apoio de mecenas que se queiram disponibilizar e da comunidade em geral, tendo aberto para efeito a conta 003600309910169253812 do Montepio Geral.

Fonte: Global Minho e Porto 13/01/2006